162088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-endo-hidroxi-3-endo-bornil)-3-[kis szénatomszámú)-alkil-fenil- szulfonil]-karbamidok előállítására
3 162088 4 nil-kanbamiddal reagáltatunk és l-[i(íl'R)-2-endo-hidroxi^3-'endo-Jboiinil]-i3H(p-tolil-szulfonü)nk,arbamidot állítunk elő. Az lH(i2-endo-tódroxi-f3Hendoibornil)-3-'(alkil-nfenil-szulíonil)-kanbamidok orális adagolás mellett kifejtett véncukorcsökkentő hatásukkal tűnnek ki és e hatásuknál fogva antidiabetikumként alkalmazhatók. A találmányiunk szerinti eljárással előállítható vegyületek ismeretek. {Pl. a 67—06161 sz. délafrikai szabadalmi leírás {ref. C. A. 71, 61601 j 1969]. Az ismert előállítási eljárások azonban sok hátrányt mutatnak {így pl. nemkielégítő kitermelés és tisztaság, nehezen vagy körülményesen kezelhető kiindulási anyagok alkalmazása). Találmányunk célkitűzése a fenti hátrányok kiküszöbölése. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 200 g (D)^3-endo^amino-borneol, 252 g p-tolil-szulfonil^kairbamid és 4 liter aoetonitril elegyét keverés közben 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott, enyhén zavaros oldatot szolbalhőmérsékletre hagyjuk hűlni, beoltjuk, 1 órán át keverjük és szűrjük. A csapadékot kb. 200—250 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban bepáröljuk. 236,1 g terméket kapunk, o. p, 202—203 °C. Az acetonitriles szürletet szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket (187,8 g) 24 órán át szobahőmérsékleten 1100 ml 1:1 arányú aceton-víz eleggyel keverjük, szűrjük, 250 ml hideg (5 °C-os) aceton-víz eleggyel (1:1) mossuk és vákuumban szárítjuk. 120,2 g fehér kristályport kapunk, mely 201,5—202,0 °C-on olvad. Az összkitermelés 356,i3 g i(i82$%). A kapóit l^[(lR)-2-endo-hidroxi-3-endo-bornil]-3-(p-tolil-szulfonil)-karbamid tisztasági foka 99,6%; («)2r > D = +65,4° ;(c = il, metanol). 2. példa: 6,32 g p-tolil-szulfonil-karbamidból és 5 g (D)-3-endo-amino-borneolból 100 ml etilacetátban az 1. példában ismertetett eljárással ana-' lóg módon 8,2 g (76%) l-^lRJ-^endo-hidroxi-3-endo-bornil]-3-(p-tolil-szulfonil)-karbamidot állítunk állítunk elő. 3. példa: 8,43 g p-tolil-szulfonil-karbamidból és 6,68 g (D)-3-endo-amino-borneolból 84 ml izopropanolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,4 g (58,3%) H(lR)-2-endo-hidroxi-3-endo-bomil]-3-!(p-tolil-szulfonil)-karbamidot állítunk elő. 4. példa: 84,5 g (D)-3-endo-amino-borneol, 107,5 g p-tolil-szulfonil-karbamid (o. p. 196 °C) és 845 5 ml etilacetát elegyét keverés közben 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyen az ammónia eltávolítása céljából nitrogént vezetünk • át. A reakcióelegyet kb. 40 °C-ra hűtjük és 3,4 liter pet-10 roléterrel (forráspont 40—45 °C) elegyítjük. A csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. A kapott termék 165,5 g l-,[(lR)-2--endo-hidroxi-3^endo-(bornil]-3-|(p-tolil-szulfonil)-karbamid {90,5%). Aceton-víz elegyből történő 15 átkristályosítás után 158, 8 g (86,7%) terméket kapunk, melynek forgatása ((a)2 ^ = +S5,ö° (c = 1, metanolban). 5. példa: 20 Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy aoetonitril helyett dioxánt alkalmazunk. A kapoty termék az l-[(lR)-2-endo-hidroxi-3-endo-bornil]-3-(p-to-25 iuolszulfonil)-karbamid. Kitermelés: 31,5%. ,, 6. példa: 30 Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy acetonitril helyett piridint alkalmazunk. A kapott termék az l-[(lR)-2-endc~hidroxi-3-endo-bornil]-3-(p-toluolszulfonil)-karbamid. Kitermelés: 36,6%. 7. példa: Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a 40 változtatással végezzük el, hogy acetonitril helyett dimetoxietánt alkalmazunk. A kapott termék az l-[(lR)-2-endo-hidroxi-3-endo-bornil]-3-(p-toluolszulfonil)-karbamid. Kitermelés: 47,2%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű (ahol R je-50 lentése kis szénatomszámú alkil-csoport) l-(2--endo^amino-borneolt ('kisszénatoimszámú)-alkilszámú-alkil-fenil-szulfonil]-karbamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű 3--endo-aminoborneolt (kisszénatomszámú)-alkil-55 -fenil-szulfonil-karbamiddal reagáltatunk izopropanol, acetonitril, dioxán, piridin, etilacetát vagy 1,2-dimetoxietán jelenlétében. 2. Az igénypont szerinti eljárás foganatosí-60 tási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt vagy etilacetátot alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 65 50—100 °C-on hajtjuk végre. 2
