162077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-1-[P-(ureidoalkil)- benzolszulfonil]-imidazolidinszármazékok előállítására

ö 162077 6 maleinsav használhatók, számításiba jöhetnek azoinhain vércukorszint-csökkentő szulfonilkaiilbamidok is, mint ,pl. a p-toluo,lszulfonil-n-ibutil-karbaimid, pnkióilbenzokzulfonil-n-propil-karbamid és p-[!2-(2^metoxi-i5nklórHhenzaimido)^etil]-fenilszulfanil-eiklolhexil-ikairibaimid. A napi adag melegvérűeknél 0,3 és 20 mg/kg között mozog. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék vagy tabletták előnyösen 10—Í2O0 mg találmány szarinti hatóanyagot tartalmaznak, mimellett hatóanyag-tartalmuk 20—80 súlyszázalékot tesz ki. Tabletták és drazsék előállítására a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint amilyen a tejcukor, szacharóz, szonbit vagy mannit, keményítaféleségeikkel, mint amilyen a fourgonyakeményítő, kukorieakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelqporral, cellulózszármazékakkal vagy zselatinnal, adott esetben esiúsztatószerek, mint maginézium- vagy kaloiuimsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú ipolietilénglikolok hozzáadása mellett kombináljuk. A tablettákat és drazsémagokat például olyan tömény oukaroldatokkal vonjuk be, amelyek pl. még aralhgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak vagy egy, könnyen illó szerves oldószereikben vagy oldószerkevieréikekiben oldott Iáikkal látjuk el. Ezekhez a bevonatokhoz pl. a különböző hatóanyagadagok jelölésére, • színezőanyagokat is tehetünk. További adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinlból és egy lágyítóból, mint glicerin készített lágy, zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakiban, pl. töltőanyagokkal, mint amilyen a kukoricakeniényítő, és/Vagy csúsztatóanyagokkal, mint amilyen a ta,l!kum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben tartósítóanyagokkial, minit amilyen a nátóummetabisziulfit (Na^Os) vagy asizkonbinisav, együtt tartalmazzák. A lágy kapszuláikban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokiban, mint folyékony poMetiléngliíkolokhan, van oldva vagy szuszpendálva, «íiimeliett ezekhez is adhatunk stabilizáló anyagokat. A következő módszerek a tabletták és drazsék előállítását közelebbről megvilágítják: a) 1000 g l-/p-[i2H(3Hn-ibutil-Uireido)Hetil3-benzol-szulfonil/-2-imLÍno-3-ciklohexil-imidazolidint 500 g< tejcukornál és 270 g fouirgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán szemcsézzük. Szárítás után 60,0 g ibuírgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziuimszteamátot és 20,0 g kolloid sziliduimdioxidot keverünk a szemcsézett anyaghoz és a keveréket 10,000 darab, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmiú tablettává préseljük, a tablettákat kívánt esetben a finomabb adagolás megkönnyítésére osztórovátkákkal látjuk el. ib) 1000 g l-/p-[í2H(i3^butil-tio-uireido)^etil]-nbenzol^szuMonál'-^-imino-S^klohexil-imidazolidin-ből, 345,0 g tejcukorból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, amelyet szárítás után 10,0 g kolloid sziliciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 40,0 g taurgonyakemónyítővel S és 5,0 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és 10.000 daralb drazsémaggá préselünk. Ezeket a drazsé-magokat ezt követően 533,0 g kristályos szadharóaból ,20fi g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 260 g talkumból, 20 g kolloid szi-10 lioiumdioxidból és 1,6 g színezőanyagból tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenkint 240 mg súlyúak és szemesenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 15 A következő példák az i(I) általános képietű új vegyületek, valamint az eddig még le nem írt közbeeső termékek előállítását közelebbről megvilágítják, nem jelentik azonban az előállítások egyedüli kiviteli módjait. A hőmév-20 sékletértékek Celsius-fokiban vannak megadva. 1. példa: 25 39,i8 g l-[p-i(i2-aniino^e(til)-ibeinzolszulfonil]-2--imino-3-n j

butil-iniidazoliidin-hiidrokloridot 100 m] vízben oldunk és a li&O ml 2 n nátronMggal felszabadítjuk a .bázist, majd az elegyet 250 ml metilérakloriddal háromszor extraháljuk. 30 A nátriumszulfát felett szárított metilénkloridoldathoz 8,5 g n-propil-dzöcianátot adunk és 1 óra hosszat keverj ük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson hetöményítjük ós a kristályos maradékot etilaoetátból átkristályosítjuk. 35 A kapott il-/|p-P-((3-n-nprqpil-ureido)-etil]Hbenzolszulfonil/r2-imdnoH3-n-!buitilimidazo!Mdin 164— 166°-on olvad. Kitermelés: 81%. A kiindulási anyagként alkalmazott l-[p-(2--aniino^etil)-ibenzolszulfonil] i2-imiino-j3-n-butil-40 imidazolidin-dihidrokloiridot két eljárás szerint kaphatjuk: 1. 36,65 g l-[pH(!2-aoetarnino^etil)-ibenzolszulf onil] H2^imino-S-nnbutil-iiimidazplidinit feloldunk 370 ml 2 n sósavlban és az oldatot 6 óra hosz-45 szat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd utána csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott olajos anyagot alkoholban oldjuk. Hidegben az l-[p^(í2-amino-etil)-ibenzolsizulfonil]-<2--iimino-i3-in-ibutilimidazol-50 idin-dihidrokloiid kikristályosodik. Qp: 231— 233°. Kitermelés: 180%. Az l-[p-i(i2-TaQetam.idoHetil)-ibenzolsaulfonil] -2--iminoHS-n-ibu'tiWmiidazioliáint a következőképpen állítjuk elő: 55 8,5 g nátriumhidroxid Q5 ml vízzel készített oldatába beviszühk 17,18 g lHnnbutil-i2-imvno-imiidazolidin-thidrokloridot. Ehhez a tiszta oldathoz hozzáadjuk 26,6 g p^:

2-acetaniidoetil)-60 -benzolszulfoklorid 100 ml aoetonnal készített oldatát, amikor hőmérsékletemelkedés áll elő. Ezt követően az elegyet 1/2 óra hosszat 90°-on melegítjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot atilaeetátból átkristályo-65 sítjuk. A tiszta l-[p-t(2-aDetamido-etil)4>enzol-3