162058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dimetiil-dibenzazepin-származékok előállítására
5 70—90%-os kénsavat alkalmazunk. A reakciót előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten visszük végbe. Azok a kiinduló anyagok, amelyek az irodalomban le vannak írva és a (II) általános kép- 5 let körébe esnek, a következők: a 9-metil-akridin — lásd O. Blum, IChem. Ber. 62, 881, (1929) — a 3-trifluormetil-9-metil-akridin —' lásd Smith, Kline & French Laboratories, 3 016 313 számú USA-beli szabadalmi leírás — 10 a 2-klór-9-metil-akridin — lásd A. Campbell és mtsai., J. Chem. Soc. (London) 1895, 1145 — és a 9,10-dimetil-akridinium-klorid — lásd A. Kaufmann és A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 (1911). A 3-klór-9-metil-akridin például a 3- 15 -klór-5H-dibenzi[b,f]azepinből (lásd. J. R. Geigy A. G., 1 274 413 számú francia szabadalmi leírást) brómhidrogénben való átrendezéssel kapható. További (II) általános képletű kiinduló anyagok hasonló módon állíthatók elő. 20 A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közbenső termékekként szolgálnak gyógyásza tilag hatékonyabb 1,2,3,8-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirrolo[3,4-d]azepinszármazékok elő- 25 állítására. E vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal és emellett előnyös terápiás index-szel rendelkeznek. Orális, rektális és parenterális adagolásnál ezek a vegyületek a központi idegrendszerre nyugtatólag hatnak, például 30 csökkentik a motilitást, növelik a narkotikumok hatását, és antagonizálják az amfetamin és tetrabenzamin hatását, továbbá adrenolitikus és hisztamin-antagonisztikus hatással is rendelkeznek. Ezek a hatások, amelyeket standard-kísér- 35 letekkel — lásd R. Domenjoz és W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodin. 120, 450 (1959); W. Theobald és munkatársai, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967); és W. Theobald és R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8. 18 (1958) — állapítottak 40 meg, az itt említett vegyületeket alkalmassá teszik különböző feszültségi és izgalmi állapotok kezelésére és antid epresszí vumokként történő alkalmazásra. 45 A következő példák az I általános képletű vegyületek előállítási módjait szemléltetik, bemutatják továbbá az eddig még le nem írt közbenső termékek előállítását is; megjegyzendő azonban, hogy a találmány oltalmi köre egyál- 50 talán nincs ezekre a példákra korlátozva. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 55 a) 19,3 g (0,100 mól) 9-metil-akridint — lásd o. Blum, Chem. Ber. 62, 881 (1929) — melegítés közben 120 ml 2 n kénsavban oldunk. Az oldatot lehűtjük, 120 ml jeges vízzel hígítjuk, jég- 60 -nátriumklorid-fürdőbe állítjuk és 9°-on 29 ml (0,512 mól) jéghideg acetaldehidet adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete 15°-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 8°-ra hűtjük és egyidejűleg 144 g (0,520 mól) ferroszul- 65 6 fát-heptahidrát 480 ml vízzel készített és 4°-ra lehűtött oldatát, valamint 60 ml (0,450 mól) 2°-ra hűtött 75%-os terc.butilhidroperoxidot (Flukafí ) adunk hozzá. Emellett a reakcióoldatot az anyagok bevitele közben erőteljesen keverjük és a becsepegtetés sebességét úgy állítjuk be, hogy a hőmérséklet a reakcióedényben 10 ét 13° között mozogjon. A reagensek félének hozzáadása után az edényfalon kéreg képződik, amelyet leválasztunk. A becsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 15 percig tovább keverjük, miközben a reakcióedény belső hőmérséklete 3°~ra süllyed. A kapott barna szuszpenziót metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot meleg abszolút benzolban oldjuk, az oldatot szűrjük és 52 g szilikagél oszlopon (MerckR , szemcsenagyság 0,05—0,2 mm) 320 ml abszolút benzollal utánamossuk és a benzol-eluátumot kis térfogatra bepároljuk. A reakcióterméket a benzolos oldatból petroléterrel kicsapjuk és ily módon a 9-metil-9-acetil-akridánt kapjuk, amely 165—168°-on olvad. Kitermelés: 16,1 g, az elméleti hozam 68%-a. • b) 2,0 g (0,010 mól) 9-metil-akridint melegítés közben feloldunk 12,5 ml 2 n kénsav és 20 ml víz elegyében. Az oldatot jégfürdőn 9°-ra lehűtjük 3,0 ml (0,053 mól) acetaldehidet adunk hozzá, ismét 9°-ra hűtjük és 10 perc leforgása alatt 7—8°-on egyidejűleg 6,0 ml (0,060 mól) 30%-os hidrogénperoxidot, valamint 15,0 g (0,054 mól) ferroszulfát-heptahidrát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet még 5 percig jégfürdőn tovább keverjük és a kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, míg a mosóvíz káliumjodid-keményítő reagensre negatív reakciót nem ad, utána magnéziuszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagél-oszlopon (Merck", szemcsenagyság 0,05—0,2 mm) kromatografáljuk és (3:1 arányú) benzolhexán eluálószerrel eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon a 9-metil-9-acetil-akridánt kapjuk, amely 157—161°-on olvad. Kitermelés: 1,2 g, az elméleti hozam 49%-a. c) 23,7 g (0,100 mól) a) pont szerint előállított ketont 300 ml metanolban oldunk. Az oldatot 10°-ra hűtjük és keverés közben jégfürdőn 10 perc leforgása alatt adagokban hozzáadunk 3,5 g (0,091 mól) nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet egy óra hosszat 5°-on tovább keverjük, majd csökkentett nyomáson 7Q,g súlyra töményítjük be. Ezután 6,6 ml vizet és néhány oltókristályt adunk az elegyhez és ennek hatására, valamint jégfürdőn történő hűtés követe keztében megindul a kristályosodás. Az elegyet jéggel tovább hűtjük, lassan 100 ml vizet adunk hozzá és egy óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kapott nyersterméket azután leszivatjuk, vízzel semlegesre mossuk és csökkentett nyomáson káliumhidroxidon szárítjuk. A megszárított 3
