162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

19 162043 20 15,2 s.r. N-metoxikarbonil-N-metilkarbaminsavklorid 30 térf.r. száraz acetonos oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 20 °C-ot. Még 2 órát keverjük, majd hozzáadunk 200 térf.r. vizet és híg sósavval pH 2-re savanyítjuk a. reakciókeveréket. Ezután háromszor extraháljuk a 120 térf.r. ecetészterrel, a szerves fázist 50 térf.r. vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Szűrés után vákuumban lepároljuk az oldószert, a dimetilszulfoxid maradékát 80 °C-on és 0,1 Hgmm nyomáson desztilláljuk le. Üvegszerű olaj marad vissza, amely az NMR-spektrum alapján tiszta metoxikarbonil-metilureido-fenilecetsavnak bizonyul. Termelés: 73%. Számított: C: 54,0 H: 5,3 N: 10,5 Talált: C: 54,9 H: 5,6 N: 9,6 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 0,4 (1 H), 2,4—2,8 (5 H), 4,65 (1 H), 6,2 (3 H) és 6,9 ppm (3 H). B) D^a-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: 2. TábUnt;. 10 15 20 25 Ezt a penicillin-származékot az 5. példa szerint állítjuk elő, olymódon, hogy 5,3 s.r. D-te-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-fenilecetsa- 30 vat, 3,4 s.r. tetrametilklórformamidinium-kloriddal és 4,0 s.r. 6-aminopenicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 63%. yS-laktám-tartalom: 69%. 35 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,3— 2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,5 és 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,85 (3 H) és 8,45 ppm (6 H). A következő táblázat összehasonlító adatokat tartalmaz (A) az e példa végtermékének, (B) az ampicillinből és N-metoxikarbonil-N-metilkarbaminsavkloridból előállított penicillin-származékának, valamint (C) a ^27. példában kapott termék antibakteriális hatásával kap<3§©tettear>. Baktériumfajta Hatékonyság (E/ml) (A) (B) (C) 40 45 50 15,1 s.r. D(—)-C-fenilglicint feloldunk 250 térf.r. 50%rOs vizes dioxánban elegendő, hígított nátriumhidroxid hozzáadása segítségével. Ezután beállítjuk a pH-értéket 2 n sósav segítségével 7,8-ra, amikoris a fenilgliein egy része finom eloszlású csapadékként kiválik. A reakciókeveréket lehűtjük 0 °C-ra és 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 18,0 s.r. N-izopropoxikarbonil-N-metilkarbaminsavklorid 30 térf.r. vízmentes dioxános oldatát, miközben a pH-értéket 7,5—8,0-án tartjuk 2 n nátriumhidroxid egyidejű adagolása segítségével. Ezután szobahőmérsékleten még annyi ideig keverjük, míg több alkália hozzáadása már nem szükséges a konstans pH betartásához. Ezután hozzáadunk 300 térf.vizet és az oldatot egyszer extraháljuk 150 térf.r. éterrel. Ezt követően 2 n sósavval pH = 2-re savanyítjuk a reakcióelegyet és a kiváló olajat több részletben felvesszük ecetészterben. Az egyesített szerves oldatokat több részletben felvesszük ecetészterben. Az egyesített szerves oldatokat egyszer mossuk 100 térf.r. vízzel és magnéziumszulfát fölött szárítjuk néhány órán keresztül. Szűrés után bepároljuk és az olajos maradékról 60—80 °C-on és 0,1 Hgmm-en végzett desztillációval elimináljuk a dioxánt. Üveges .terméket kapunk, amely az NMR-spektrum és a vékonyréteg kromatogram alapján teljesen tisztának bizonyul. Termés: 48%. Számított: C: 57,1 H: 6,1 N: 9,5 Talált: C: 56,9 H: 5,7 N: 9,8 NMR-jelek a következő T-értékeknél: —0,3 (1 H), +0,4 (1 H), 2,3—2,8 (5 H), 4,6 (1 H), 5,0 (1 H), 6,9 (3 H) és 8,75 ppm ,{6 H). B) A következő a-ureido-arilecetsavakat a HA) példa szerint állítjuk elő: 1. D-ía-(3-acetil-3-allilureido)-fenileeetsav 8,1 s.r. N-acetü-N-allilkarbaminsavkloridból és 7,5 s.r. D(—)43-fenilglicinből. Termelés: 100%. Számított; C; §0,8 g; 3,8 H; 10,1 Talált; €1 ao',9 Ki 8,1 Ni 1,1 NMR-jelek a kivetkező f=értéktkaél; 0,0 (1 H), 2,6 (5 H),*3,75—4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 4,7— 5,15 (2 H), 5,5—5,9 (2 H), és 7,7 ppm. (3 H). Escherichia coli 14 12,5 6,25 Escherichia coli 183/58 50 25 Pseudomonas aerug.Bonn 50 25 Pseudomonas aerug. Walter 50 25 Klebsiella K 10 200 200 Klebsiella 63 200 200 100 200 >400 >400 >400 >400 Staphylococcus aureus 1,56 1,56 6,25 9. példa: A) P-ia-(3-izopropoxikarbonil-3-metilureido)-fenilecetsav: 55 D-w-3-sav -klórbutiril-3-metilureido)-fenilecet-9,9 s.r. N-y-klórbutiril-N-metilkarbaminsavkloridból és 7,5 s.r. D(—)-C-fenilglicinből Termés: 99%. 60 Számított: C: 53,8 H: 5,5'Cl: 11,3 N: 9,0 Talált: C: 53,9 H: 5,8 Cl: 10,8 N: 9,4 NMR-jelek a következő T-értékeknél: —0,1 (1 H), 2,6 (5 H), 4,6 (1 H), 6,3 (2 H), 6,é (3 H), 65 7,2 (2 H) és 7,9 ppm (2 H). 10