162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

162043 15 16 Az analízis-értékek kiszámításánál figyelembe vettük a penicillin-származékok víztartalmát. A „Számított" és „Talált" analízisértékeket °/(rban adtuk meg. 6 1. példa: D-wc-(3-acetil-3-allilureido)-benzílpenicillinnátrium: Számított: C: 51,4 H: 5,3 N: 10,9 S: 6,2 Talált: C: 51,5 H: 6,0 N: 10,3 S: 5,5 A termék az IR-spektrum és a vékonyrétegkromatogramm alapján azonosnak mutatkozik az ampicillinből és N-acetil-N-allilkarbaminsavkloridból előállított termékkel. 2. példa: D-0c-(3-7-klórbutiril-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: 10 A levegőnedvesség kizárása mellett feloldunk 5,5 s.r. D-«-(3-acetil-3-allilureido^a-fenilecetsavat 50 térf.r. diklórmetánban és hűtés közben hozzáadunk 2,0 s.r. trietilämint. Lehűtjük és 15 hűtés közben hozzáadunk 2,0 s.r. trietilämint. Lehűtjük a reakciókeverékeket —5 — —10 cC-ra és néhány perc leforgása alatt több részletben hozzáadunk 3,6 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloridot. Ezután 30 percig keverjük 20 ezen a hőmérsékleten, leszívatjuk az esetlegesen keletkező oldhatatlan anyagokat, anélkül, lehűtjük —10 °C-ra és egyszerre hozzáadjuk hogy az oldat 0 °C fölé melegedne. A szürletet 4,1 s.r. 6-aminopenicillánsav és 3,4 s.r. trietil- 25 amin —10 °C-ra hűtött 50 térf.r.diklórmftános oldatához. [Az aminopenicillánsavat és a trietilämint 2 s.r. mozsárban összezúzott „molekulaszitával" (Zéolith VS 10—2) 1,5 órát keverjük szobahőmérsékleten; ezután leszívatjuk 30 a levegő nedvességének kizárása közben és a szürletet alkalmazzuk a reakcióhoz.] Az egyesített oldatokat egy órát állni hagyjuk 0 °C-on, majd beleöntjük lOO térf.vízbe. A pH-érj;ékét beállítjuk 6,5-re, elválasztjuk a diklórmetán- 35 fázist és a vizes fázisra ecetészter és éter 1:1 arányú elegyének 200 térf.részét rétegezzük. Erélyes keverés és jéghűtés közbén annyi 2 n sósavat adunk hozzá, hogy a vizes rétegben a pH-érték 2,0 legyen. A szervés fázist elvá- 40 lasztjuk, 2x40 térf.r. vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött jégszekrényben szárítjuk. Ezután hozzáadunk 20 térf.részt a 2-etilhexán^savasnátrium 1 mólos metanol-tartalmú éteres oldatából, a keveréket nagymértékben bepá- 45 roljuk vákuumban 0 °C-on, a maradékot az éppen szükséges mennyiségű metanolban és a képződött penicillin-származék nátriumsóját felesleges mennyiségű éter hozzáadásával — erélyes rázás közben leválasztjuk. 50 . Termelés 67%. /?-laktám-tartalom: 81%. 55 60 65 Az 1. példában leírtak szerint 6,25 s.r. D-a-(3-7-klórbutiril-3-metilureido)-fenilecetsavból és 3,6 s. r. tetrametil-klórformamidinium-kloridból oldatot készítünk, amelyet 1,5 órát —5- 10 °C között tartunk. Ezt az oldatot azután 4,1 s.r. 6-aminopenicillánsav és 3,4 s.r. trietilamin diklórmetános oldatával egyesítjük, a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten tároljuk és a továbbiakban a feldolgozást az 1. példa szerint végezzük. Termelés: 62%. '^-laktám-tartalom: 84%. Számított: C: 48,0 H: 5,1 Cl: 6,4 N: 10,2 S: 5,8 Tálált: C: 48,1 H: 5,2 Cl: 5,8 N: 9,9 S: 6,4 NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,3— 2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (IH), 6,4 (2 H), 6,75 (3 H), 7,3 (2 H), 7,9 (2 H) és 8,5 ppm (6 H). 3. példa: D,L-(a-(3-benzoil-3-metilureido)-p-metilbenzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot az 1. és a 2. példák szerint állítjuk elő olymódon, hogy 5,5 s.r D,L-to^(3-benzoil-3-metilureido)-p-tolil-ecetsavat, 3 s.r. tetrametil-klórformamidiniumkloriddal és 4,35 s.r. 6-aminopenicillánsavval reagáltatjuk. Termés: 59%. !/?-laktám-tartalom: 84%. Számított: C: 54,5 H: 5,3 N: 9,7 S: 7,9 Talált: C: 54,9 H: 5,9 N: 9,5 S: (5,6) NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,5 (5 H), 2,5—3,0 (4 H), 4,3—4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 7,7 (3 H) és 8,2—8,5 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 4. példa:' D,L-(3-y-klórbutiril-3-metilureido)-(2-tieml)metilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin származékot az 1. és 2. példák szerint állítjuk elő olymódon, hogy 5,9 s.r. D,L-(3-7-klórbutiril-3-metilureido)-(2-tienil)ecetsavat 3,5 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 4,06 s.r. 6-aminopenicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 64%. yő-laktám-tartalom: 95,5 %. NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,5— 3,2 (3 H), 4,1 (1 H), 4,4 (2 H), 5,8 (1 H), 6,3 (2 H), 6,7 (3 H), 7,2 (2 H), 7,9 (2 H) és 8,4 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: B. 9