162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
162043 39 40 34. példa: A) D-an(3^iklohexiloxikarbonil-í3-metilureido)_ -fenileoetsav: 5 '13,5 s.r. biszH(trimetilszilil)-C-fenilglicmt feloldunk 100 térf.r. száraz széntetrakloridban, 0 °C-on és a légnedvesség kizárása közben lassan hozzácsepegitetjük 10,0 s.r. N-ciklohexiloxikaflbonÜHN-metilkarbaminsaviklorid 30 térf.r. 10 széntetrakloridos oldatát és a reakcióelegyet éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. Ezután háromszor mossuk á 50 térf.r. vízzel, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. 15 Termelés: 95%: olajos anyag. NMR-jelek a következő r-értékeknél: 0,5 (1 H), 2,5 (5 H), 4,6 i(l H), 5,2 (1 H), 6,18 (3 H) és 7,9—«,,9 ppm (ilO) H). 20 B) 0-[D-a-i()3-cMohexiloxikarbonil-3-metilureido)-fenilacetil]^CHOÍánoHC-etoxifearboniL -formaldehidoxim: 25 2,f9(2 s.r. CHciánojC-etoxikarbonilnformaldehidoximot feloldunk 50 térf.r. tetralhidrolfurániban, hozzáadunk 2j9 térf.r. trietilamint és a keveréket lehűtjük —10 °C-ra. Keverés és további hűtés közben lassan hozzácsepegtetünk ezután 30 1,5 térf.r. tionilikloridot, majd 15 percig keverjük —ilO °C-on. Ezután lassan hozzácsepegtetjük Kb. 45 perc alatt további hűtés közben 6,88 s.r. D-a-fíiS-cikldhexiloxikanbonil^-metilureido)-fenUecetsav 50 térf.r. tetralhidrofurán és 2,9 35 térf.r. trietilamin keverékében készült 0 °C-ra hűtött oldatát, majd további egy órát keverjük a reakcióelegyet 0 °C-on. A leváló trietilaminhidrokloridot leszívatjuk, a szűrletet vákuumban rotációs elpárologtatóban 15—20 °C- 40 oe fürdőt alkalmazva bepároljuk, a maradékot feloldjuk metilénklorid'ban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és jeges vízzel egyszer gyorsan összerázzuk. Az elválasztott szerves fázist ezután 0 °C-on nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük 45 és vákuumban rotációs elpárologtató segítségével 20 °C-os fürdőt alkalmazva bepároljuk, a desztilláció végén a fürdő hőmérsékletét 40 °C-ra emelve. Színtelen lakk-szerű anyagot kapunk. 50 Termelés: 98%. Fajlagos forgatóképesség: [a]ss,9'- ••—8,1° (54,2 mg metanol). A termék IR-spektruma megfelel a szerkezetének. 55 Ezt a terméket a 40. példa szerint állítjuk elő 5;86 s.r. CHciáno-C-etoxikarbonil-tformaldehidoximlból, 100 térf.r. tetrahidrofuránfoól, 57 ténf.r. trietilaminból, 3,0 térf.r. tionilkloridból és li2,0 s.r. Dia-l(i3-alliloxikarbonil^3Hmetilureido)-ifenilecetsav 100 térf.r. tetralhidrofurán és 5,7 térf.r, trietilamin keverékéből. Színtelen lakk-szerű anyagot kapunk. Termelés: >80%. Fajlagos forgatóképesség: [á\^,y. — 19,8Q (50,6 mg metanol). A termék IR-spektruma megfelel a szerkezetének. NMR-jelek a következő r-értékeknél: 0,4 (1 H), 2,6 (5 H), 3,7-^4,2 <1 H), 4,3 (1 H), 4,5— 4,9 (i2 H), 5,3 (2 H), 5j65 (2 H), 6j8 (3 H) és 8,65 ppm (3 H). 36. példa: 0-[D-a-(3-benzoil-i3-metilureido)-2,6-diklór.fenilacetil]nC-ciáno-C-etoxikarlbonil-formaldehidoxim: Ezt a terméket a 40. példa szerint állítjuk elő 2,85 s.r. CrCÍáno-C-etoxikarboniMormaldehidoximból, 50 térf.r. tetraihidrofuránból, 2,8 térf.r. trietilaminból, 1,45 ténf.r. tionilkloridból és 7,6 s.r. D-aH(i3-benzoil-3-metilureido)-2,6-d)klórfenilecetsav, 50 téri .r. tetralhidrofurán és 2,8 ténf.r. trietilamin keverékéből. Színtelen lakkszerű anyagot kapunk. Termelés: >80%. A termék IR-spektruma megfelel a szerkezelének. NMR-jelek a következő r-értékeknél: 0,5 (1 H), 2,45 i(5 H), 3j55 ,(1 H), 5,65 (2 H), 6,9 (3 H) és 8,7 ppm (3 H). 37. példa: a-(pirrolid-i2-on-l-ilHkaribonilamino)-«-p-tolil-metilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot az 1. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 1,45 s.r. a-(pirrolid-2-on-l-il-Jkarbonilamino)-aHp-tolilecetsavat ,10,2 s.r. tetrametil-klónformamidinium-kloriddal és 15 s.r. 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 29%. /S-laktám-tartalom: 67%. NMRijelek a következő r-értékeknél: 0,5 (1 H), 2 fi t(5 H), 4^3 ,(1 H), 5,25 ,(1 H), 5,7 (2 H), 6,8 >(3 H) és 8,0-^9,0 ppm (13 H). 35. példa: 0-[D-a-t(!3-alliloxikarbonil-n3Hmetilureido)-'feniL aeetU]-C-ciáno-C-etoxikarboml-formaldehidoxim: 20 NMR-jelek a következő r-értékeknél: 2,5—3,05 (4 H), 4,5 (3 H), 5,i8 i(l H), 64-^6,4 (2 H), 7,4 (2 H), 7,7 i(3 H), 8,0 ,(2 H) és 8,3-^8,6 ppm (6 H). 38. példa: aH(3^o-fluor,benzoil-3-jmetilureido)-aHp-tolil-metilpenicillin-nátrium:
