162025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 11-piperazinil-dibenz- [b,f][1,4]oxazepinek előállítására

7 kénawmot vagy szulionilcsoportot jelent, és Rí a fenti jelentésű — ismert módon redukálunk. A XVI altalános képletű vegyületekhez például úgy juthatunk, hogy XVII általános képletű 'vegyületeket — ebiben a képletben A a fenti jelentésű — .például tionilkloriddal klórozunk, és a kapott savkloridokat Hl általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt XVII általános képletű vegyületeket például a 'következőképpen állíthatjuk elő: a XVIII képletű vegyületet ismert módon a XIX képletű. vegyülettel reagáltatjuk. Az,így kapott XX képletű vegyületet klórozva a XXI képletű vegyülethez ijutunk. Ezt antimonfluoriddal reagáltatva a XXII képletű vegyületet kapjuk, amelyekből ismert imádon, fotöbrómozással előállítható a XXHI képletű vegyület. A XXIII képletű vegyület enyhe oxidációjával olyan XVII általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben A kénatomot jelent. Olyan XVII általános képletű vegyület előállítására, amelyben A szultfondlicsoportot jelent, egy olyan XVII általános képletű vegyületet, amelyben A kénatomot jelent, ismert módon, például hidrogéníperoxiddal, oxidálunk. A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt olyan V általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében Y kénatomot jelent, úgy juthatunk, hogy XVI általános képletű vegyületeket ismert módon foszforpentaszulliddal reagáltatunk, és az ágy kapott vegyületekben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A d) és e) eljárásváltozatokban kiindulási anyagként használt VI és VIII általános képletű vegyületekhez például úgy juthatunk, hogy II általános képletű vegyületeket ammóniával vagy kevés szénatomos mono- vagy dialkilaminokkal (reagáltatunk. Az la általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként használt lib általános képletű vegyületek az I általános képletű vegyületek keretébe tartoznak, és az ezekre a vegyületekre ismertetett eljárások szerint állíthatók elő. Az előbbiekben megnevezett kiindulási anyagok előállítására alkalmazott eljárások önmagukban ismertek, és ennek megfelelően, adott esetben a következő példák bevonásával alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten szilárd, adott esetben kristályos, bázikus vegyületek. Ezek alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóikká alakíthatók át. Erre a célra szerves savakként toluolszulíonsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, maleihsav, borkősav stb,., szervetlen savakként hidrogénhalogenidek, kénsav, salétromsav, foszforsav stb bizonyultak alkalmasnak. Az I általános képletű vegyületeknek rendkívül kedvező farrnakodinaniikai tulajdonságaik 8 vannak; ezek alapján gyógyszerként való alkalmazhatóságukra lehet következtetni. Pszichotróp aktivitásuk alapján elsősorban meuroleptikumként és/vagy hányáscsillapítószerként 5 jönnek figyelemlbe. .Neuroleptikuniként, illetve hányáscsillapítószerként való használhatóságuk fármakológiailag patkányokon megfigyelt apomorfin-anfagonizmusban nyilvánul meg [Janssen és mtsai módszere, Aircneimittelforschung 10, 10 1003 (1Í960)] . A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik önmagukban vagy megfelelő gyógyszerkészítményekként peroráMs beadásra, például tabletták vagy drazsék alakijában, vagy parenterális beadásra, 15 például injekcióoldatok alakjában, használhatók. Egyik íalblettaösszetétel például: 10 mg 2--trifluormetilszulifonilHlil^-yö-lhidroxietil-l-piperaziniil)^dibenz|lbfl[l,4]oxazepin, 70 mg laktóz, '5 mg kukoricakeményítő, 5 mg talkum és 20 0,1 mg- magnéziumsztearát. Az I általános képletű vegyületek napi adagja '5—60 mg. A 722 1,87 számú belga szabadalmi leírásiból 25 ismertek olyan" neuroleptikusan ható vegyületek, amelyek a találmány szerint készült ter'. mékektől abban különböznek, hogy A az I általános képletben oxigénatomot jelent. Meglepetésünkre azonban azok a találmány szerinti 30 vegyületek, amelyekben A kénatomot vagy szulfonilcsoportot jelent, lényegesen hatásosabbnak bizonyultak. A következő példákban ismertetjük a talál-35 many szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, de korlátozás szándéka nélkül. 1. példa: 40 a-Trifluormetiltio^lilHÍ'éTmetil-ilipiperazinil)jdjiíbenz[b,f] [l,4]oxazepin 6 g 2n(4-metil-irnpiperaziimlTkarbonilamino)j

4'-trifluormetiltio-difeniloxidnak 20 ml metanol-45 lal készült oldatát 2 n alkoholos hidirogénkloriddal megsavanyítjuk, és vákuumban szárazra bepároljiuk. A visszamaradt dihidrokloridot 60 ml foszforoxiklorididal és 6 g foszSonpentoxiddal 24 órán át visszafolyatás közben for-50 raljuk. A reakciókeverék vákuumban való foeipárlásával kapott sűrűn folyó maradékot jeges vízzel elbontjuk, majd éterrel kirázzuk. A vizes savanyú fázist tömény nátriumhidroxid oldattal megliúgosítjuk, és a kivált bázist éterrel kiráz-55 zuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulifáton szárítjuk,. és szárazra pároljuk. Az éteres maradékot metanolban oldjuk, és 2 egyenérték maleinsavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után 2-trifluormetiltio-ll-i(4-metiH-pi-60 perazinil)-dibenz[ib^][il,4]oxazepin-maleátot kapunk 173—177 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. A maleátból felszabadított bázis 121—Íli2i2 °C-on olvad. Az ebben a .példában kiindulási vegyületként 65 használt 2-i(4-metiM-piperazdnil-karbonilamino)-4