162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására
162011 9 10 továbbá az alkáliföldfém-, pl. magnézium- és kalcium-kationok, bár alkalmazhatók a találmány körében az egyéb fénnkationokkal, mint alumínium-, cink- és vas-kationnal képezett sók is. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható amin-kationok primer, szekunder vagy tercier aminokból származó kationok lehetnek. Az ilyen célra alkalmas aminők példáiként a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metil-hexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, /?-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló, kb. 18 szénatom-tartalomig menő alifás, cikloalifás és aralifás aminők, továbbá heterociklusos aminők, mint piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és ezek rövidszénláncú alkil-származékai, mint 1-metil-piperidin, 4-etil-imorfolin, tl-izopropll^pirralidin, 2^metil-pirrolidin, ;lH4-dimetil-piperazin, 2-metil-pipe.ridin és hasonlók, valamint vízoldhatóságot biztosító vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint monoetanolamiin, dietanolamin, trietanoilamin, etildietanolamin, N-foutil-etanolamin, :2-amino-d-Jbutanol, 2-aminoj 2-etil-1,3-propándiol, i2-Jamino^2-metil-il^propanol, trisz^(hidroximetil)-aminometán, N-fenil-etanolamin, N-i(p-terc.amil-'feniil)-Jdijetainolami,n, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil^glukozamin, efedrin, fenilefrin, epinafrin, prokain és hasonlók említhetők. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaterner ammónium-kationok példáiként a tetrametilammónium-, tetraetilammónium-, benziltrimetilammónium-, feniltrietilammónium-és hasonló kationokat említjük. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaglandin-analógok — amint ezt fentebb már említettük — mind kísérleti, mind gyógyászati célokra különféle módokon, pl. intravénás, intramuszkuláris, szubkután, orális, intravaginális, rektális, bukkális, szublingvális úton, továbbá helyileg vagy elnyújtott hatású steril implantátumok alakjában alkalmazhatók. Intravénás injekció céljaira steril, vizes, izotóniás oldatok alkalmazhatók előnyösen. Erre a célra a hatóanyagot szabad sav vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában előnyös alkalmazni, minthogy ezek az alakok vízben jobban oldódnak. Szubkután vagy intramuszkuláris injekció céljaira a szabad sav, varlamely só vagy észter vizes vagy nem-vizes közeggel készített steril oldata vagy szuszpenziója alkalmazható. A tabletták, kapszulák, valamint a folyékony készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok, a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal készíthetők; az ilyen készítmények orális vagy szublingvális beadás céljaira alkalmasak. Rektális vagy vaginalis beadás céljaira kúpok, tamponok vagy gyűrűs készítmények alkalmasak; készíthetünk továbbá megfelelő alkalmazási célokra önmagukban ismert módon permetek vagy habok előállítására alkalmas készítményeket is. Szövet-implantátumok céljaira steril tabletták, szilikongyanta-kapszulák vagy más, a hatóanyagot 5 tartalmazó vagy azzal impregnált készítmények szolgálhatnak. A (VIIH)-4(X) és !(Xn)-^(XVHI) általános kép,.H 10 létnek megfelelő, A' helyén egy í' vagy /' OH csoportot tartalmazó úij PGFa-típusú és 15 PGF/?-típusiú saivak és észterek, walaimiinit a (XII) általános képletnek megfelelő, de a Iß-thelyzetben etilcsopoirt helyett metiläsoportot tartalmazó vegyületek a i(B) reakcióképleit-sorozatban ábrázolt reakciók útján állíthatók ©lő; e reakció-kép-20 letekben', vágyás a <XX1I)—í(XXVI) általános képletekben R2 metil- vagy etUHosoportot, R/t hidrogénatomot vagy 1—8 szénaltomos alkilosoportot, X tramez—CH==iOH— 'csoportot és Y és Z egyaránt —CH2CH2— csoportot, vagy pedig 25 Y cisz—CK=lCH— csoportot- és Z — GH2OH2— csoportot képvisel; a hullámvonallal jelzett kötés azt jeleníti, hogy a hidroxdl-icisopoirt a- vagy ^-komfigiuíráciábain áll a gyűrűhöz képest; A 1—4 szénatomos aLkuicspportoit, R3 pedig 1—8 szén-30 atomos alkiliosiapoirtot képvisel, de R3 képviselhet egy —Si—i(A)3 icsoportot is, amely utóbbiban A jelentése megegyezik a fenti megihatározás szerintiivel. Az ugyanazon vegyületben előforduló két —Si—i(A)3 csoportban, vagy akár 35 ugyanazon ilyen losoportban is, az egyes A csoportok egyformák vagy külöm|bözők tehetnek. A (B) reakció-folyamatábrában szereplő általános képletek körébe 'beleértendők a megfelelő optikailag aktív vegyületek (amint a képlet áb-40 rázolja ezeket), toyálbbá ezek itüköritiépei, valamint a megfelelő racém vegyületek is. A fenti meglhartiároziáisojkibain szereplő il—4 szénatomos alkilcsoportok példáiiiként a metil-, 45 etil-, propil-, izopnopil-, ibutil-, izolbutil-, szek.butil- és itercbutil-icsoportok említhetők. A i(B) reakció-folyamatábra szerinti reakciósor útjiáin végtermékként kapott PGFa- és PGF^-típusú vegyületek a (XX) és (XXVI) ál-50 talános képletekniek felelnek meg. A (B) neakidió-folyaimatábra szerinti eljárásban kiimdulóainyagikent felhasználható (XXII) általános képlettű optikailag alkitív vegyületek, tehát a 55 PGF1C (, PGFijö:, PGFáa, PGF 2 yS, ivalaimint ezek alkilészterei már ismert vegyületek, vagy amenynyiben még nem ismertek, asz analóg Ismert vegyületeikhez hasonló unódon, ismert eljárások- -kai .állíthatók elő I(IVÖ. pl. Bengström és mtsai, 60 i.m.; 3 069 322 BZ. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás; 1040 544 BZ. Nagy-Britanniai szabadalmi leírás). A (B) reakcfó-tfolyamatábra szeriinti eljárásiban kiinidsulóanyagként ugyaniosak alkalmazható, 65 (XXII) általános képletű racém vegyületek, te-5
