162008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav előállítására
7 162008 8 A fenti módon kapott iminoéter-oldathoz keverés közben jeges vizet adunk, amikoris egyidejűleg az iminoéter hidrolízise és a karboxilvédőcsoport fokozatos eltávolítása is végbemegy és így a szabad karbonsavat kapjuk. A reakcióelegyet valamely bázisos vegyülettel, pl. trietilaminnal, vizes ammóníumhidroxiddal, ammóniumkarbonáttal, valamely alkáüfém-hidrogénkárbonáttal, alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal vagy hasonlóval- kb. 4,0 pH-értékig, vagyis a 6—APS izoelektromos pontjáig semlegesítjük és így kristályos alakban válik ki a 6-APS. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel, vizes metanollal, vizes etanollal, vizes acetonnal vagy hasonlóval mossuk, és így nyers kristályos 6-amino-penicillánsavat kapunk. Optimális körülmények között 96,5—>98%os tisztaságú lemezes kristályokát kapunk 90% körüli termelési hányaddal; az így kapott termék minden további tisztítás nélkül használható fel kiindulóanyágként szintetikus penicillinek előállítására. Amint ezt a fentiekben részletesen ismertettük, a találmány előnyös eljárást biztosít 6—APS kémiai úton történő előállítására 6-acilamido-penicillánsavakból; az eljárás lényege, hogy a kiinduló 6-acilamido-penicillánsav karboxilcsoportját egy új, eddig soha nem alkalmazott védőcsoporttal megvédjük, majd ezt a vegyületet az iminohalogeniden és az iminoéteren keresztül a kívánt 6-amino-penicillánsawá alakítjuk^ A találmány szerinti eljárással a. ß—APS szennyező proteinektől mentes alakban, igen jó termelési hányaddal, egyszerű módon és könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulóanyagokiból állítható elő. Az említett előnyei folytán a találmány szerinti eljárás rendkívül értékes az ipar számára. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 7,8 g finoman porított száraz, technikai (95%r os) tisztaságú benzilpenicillin-káliumsót hozzáadunk 30 ml alkoholmentes metilénkloridhoz, amely 5,6 ml N,N-dimetilanilint tartalmaz. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 2,2 g foszfortriklorid és 5 ml metilénklorid elegyét. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 20— 30 percig keverjük jéggel történő hűtés közben. Eközben a kiindulóanyagként alkalmazott penicillin-káliumsó csaknem teljesen feloldódik és káliumklorid-kristályok válnak ki a reakcióelegyből. Ezt az elegyet —60 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és élénk keverés közben egyszerre hozzáadunk 4,5 g foszforpentakloridot, amelyet közvetlenül a hozzáadás előtt finomra őröltünk. A hozzáadáskor az edény falára tapadó foszforpentaklorid-port kis mennyiségű metilénkloriddal utánamossuk. Minthogy a reakció enyhe hőfejlődés közben megy végbe, ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék —30 °C fölé. A reakcióelegyet —50 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten kb. 2 óra hosszat keverjük, majd ismét 5 —60 °C alá hűtjük. Ezután élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 1 ml N,N-dimetilanilin és 30 ml n-butanol elegyét. A hozzáadás kezdete hőfejlődéssel jár, ezért a hozácsepegtetés ütemét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmér-10 séklete —40 °C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet —50 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten kb. 2 óra hosszat keverjük, majd a hűtést megszüntetjük, a keverést azonban folytatjuk, míg a reakcióelegy 15 hőmérséklete —15 '°C és —10 °C közé nem emelkedik. Ekkor az elegyet beleöntjük 30 ml jeges vízbe. A reaktor-edényt 10 ml jéghideg 60%-os metanollal utánamossuk, majd a jeges vizes elegyhez adjuk. Az egyesített elegyet 20 élénken keverjük és eközben jéggel hűtjük, miközben az elegy pH-értéke csökkenni kezd. Kb. 10—20 perc múlva ammóniumkarbonátot adunk kis részletekben az elegyhez, a pH-érték fokozatos növelése céljából. Kb. pH = 3 körül 25 kristályok kezdenek kiválni az elegyből. A pH-értéket végül 4,0-ra állítjuk és az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután a kivált kristályokat elkülönítjük, hideg 60%-os metanollal, majd acetonnal többször 30 mossuk és megszárítjuk. Ily módon 3,8 g 6--amino-penicillánsavat (az elméleti hozam 88 %-a) kapunk, 190—191 °C-on bomlás közben olvadó lemezes kristályok alakjában. 35 Az így kapott termék vékonyréteg-kromatogramja és infravörös abszorpciós színképe megegyezik a standard mintáéval. A termék hidroxilaminos módszerrel és alkáli-titrálással meghatározott tisztasága 97,3P/0 . 40 Ha a fent említett benzilpenicillin-káliumsó helyett fenoximetilpenicillin-káliumsót (98%>-os • tisztaságban) alkalmazunk kiindulóanyagként, akkor a fent leírt eljárással ugyanilyen ered-45 ményt kapunk. 2. példa: Az 1. példában leírt eljárást megismételjük ugyanilyen reakciókörülmények között, csupán azzal az eltéréssel, hogy a foszfortriklorid helyett az alábbi táblázatban felsorolt halogén-55 tartalmú foszforvegyületeket alkalmazzuk, 0,7— 0,9 mól mennyiségben, a penicillin-káliumsó 1 móljára számítva. Ily módon, az 1. példában leírttal egyező eljárással, a táblázatban megadott, 74% és 89% közötti termelési hánya-60 dokkal kapjuk a kívánt 6—APS terméket. Penicillin-kiindulóanyagként benzilpenicillin-káliumsót és fenoximetilpenicillin-káliumsót egyaránt a megadott jó eredménnyel alkalmaz-65 tunk. 4
