161989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
15 161989 16 keiverékben tartott elegyéhez jéggel történő hűtés köziben olyan krómsarvas oldatot csepegtetünk, amely 2 'g krómsavanhidridlből 10 ml vízzel és 2 ml kénsavival készült. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverésiben tartjuk, majd 440 ml hideg vízre öntjük, 40i%-os vizes nátriumhidróxid-oldat hozzáadásával meglúgosí tjük, végül 200 ml kloroformmal extraháltuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes «átriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolos sósavival kezeljük, amikor 4,0 g 2i30—2i3il °C olrvadáspontú 2-[y-i(2'-acetil^aminoibenzoil)-ipro(pil] -4 ,2,i3,4-tetralmdro-izokinolin-hidrokloridhoz jutunk. 3. példa: 0^5 g fémimagnéziumból és 3,5 g 4-fluor-brómbenzolból 40 ml éterben szokásos módon Gtrignard-jreagenst készítünk. A kapott 4Hfluor-ifenil-magniéziumbromid keverésiben tartott oldatához 4 g 2-i(y-ciánipropil)-l,i2,i3,4-tetrahidro-izokinolint csepegtetünk 20 ml éterben gyenge forralás közben visszafolyató hűtő alkalmazásával. A keverést és forralást 6 óra hosszat folytatjuk. Lehűtés után a reakciókeveréket lOiO ml 6 n sósavval kezeljük. A vizes fázist elválasztjuk, 100 °C-ra felmelegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A képződött vizes oldatot 40P/0 -os nátriumhidroxid-oldat lassú hozzáadásával megiúgosítjuk és az egészet 100 ml kloroformmal extraháltuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszultfát felett megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 2- [7-{4'-f luo:r-/benzoil)-propil] -il ,,2,3,4-tetrahidro_ -izokinolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 7,9—80 °C. 4. példa: 1 g 2-[y-i(4'-fl.uQr-ibenzoil)-tpropil]-il,;2,!3,4-tetrahidro-úzokinolin 20 ml izopropanolban készített oldatához 0,2 g nátriumbórhidridet -adunk. A reakcióelegyet 5 percig forraljuk, maijd lehűtjük, 200 ml vízre öntjük és az egészet 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel alaposan átmossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, maijd szűrjük. A szűrletet vízmentes sósavval telítjük, — így szilárd kristályos maszszához jutunk, amelyet izopropanolból átfcristályosítunk. A kapott 1,0 g 2-[(3-i(4'-fluor-fenil)-á--hidroxi-butil] -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid olvadáspontja 144—146 °C. 5. példa: (A) 5,0 g ^-(2-metilH3-indolil)-ipropionsav és 2,5 g trietilaimin 30 ml tetralhidrofuránnal készült oldartához keverés közben 2,7 g klórhangyasavas etilészteí 20 ml tetrahidrof unánban készült oldatát Ö °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük. A. keverést 0 °C alatti hőmérsékleten még lő percig folytatjuk, majd az oldathoz 30 ml tetrahidrofurániban 3,4 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint csepegtetünk. Az adagolás be-5 fejezése után a reakeiófoeveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverésiben tartjuk, a kivált trietilamin-Jiidrokloridot kiszűrjük és a tetrahidrofunánt csökkentett nyomáson desztüláciával eltávolítjuk. Az olajos maradékot 200 1° <ml benzolban feloldjuk, a benzolos oldatot foko-' zatosan 10%-os sósav oldattal, vízzel, 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal, végül telített nátriumklorid oldattal mossuk. A benzolos oldatot vízmentes nátriumszulfát - felett szárítjuk, 15 majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd •maradékot etanolból átkristályosítjük. 5,5 g 2-[ß-i(i2'-metilH3'-mdoMl)-propionil]mj2j3,4-itetrahidro-iizoikiinolirjhoz jutunk, amelynek olvadáspontja li3ß,0—ili37y0 °C. 20 i(B) 2,9 g lítium-alumíniumhidrid és 30 ml vízmentes éter keverékéhez 8,2 g 2-[/J-i(2'-imetil-3'-'indolil)-proipionil] -il ^2,3,4-tetrahidro-izokinolint csepegtetünk 70 ml vízmentes itetrajhidrofurániban 40 perc leforgása alatt állandó keverés köz-25 ben, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával gyenge forrásban tartjuk. A keverést és a forralást még 5 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeverékhez 100 ml víztartalmú 'éter és 100 ml tetrahidrofurán keverékét adjuk, 30 végül 20 ml vizet csepegtetünk jégfürdőn történő hűtés közben. A kapott csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot oiklohexánból átkristályosítjük, így 5,0 g 2^fy-(2'-metil-3'-indoül)-propil]-l,2,3,4r tetrahid-35 ro-izokinolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 116,15-4117,0 °C. (C) 8,0 g 2-[y-)(i2'HmetilH3'-in)dolil)-ipro(pil)Hl,.2,3-4-tetrahidro-izokinolin Ii20 ml ecetsavban kép-40 zett oldatába 3—#/„ ózontartalmú oxigéngázt buborékoltatunk 15—20. °C közötti hőmérsékleten. Az ózonos oxigénnel történő kezelést 30 percig folytatjuk, miközben a reakcióelegy először sötétvönösszíinű lesz, majd fokozatosan el-45 színtelenedik. Ezután a reakcióelegyet kb. 15P/ 0 os vizes amimóniumlhidiroxAd oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot vízmentes hidrogénklorid éteres ol-50 datával kezeljük, amikor 7j5 g 2-[y-(i2'-aoetil-amino-benzoil)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridhoz jutunk kristályos por alakjában, amelyet izopropilalkoiholból átkrisMlyosítunk. A termék olvadáspontja 201,5—203,0 °C 55 (bomlik). 6. példa: 60 3,0 g 2-[y-i(i2, ^aicetil-iaimdno-benzoil)-propil]-il,2,-3,4^tetrahidTO-izokmolin-'hidrokloridot 30 ml kb. 9 térfogatszázalék sósavat tartalmazó etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat melegítünk.' Ezután az etanolt bepároljuk, a por 65 alakú maradékot etanolból átkristályosítjük. Ily 8
