161988. lajstromszámú szabadalom • Szubsztituált trisz-trijódizoftalámsavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a hatóanyagok előállítására

161988 etilén)-trisz-(5-acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsa- . vat kapunk 245—248° olvadásponttal (bomlik). 2. példa: 5 189,5 g N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5-acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsav) 1,5 liter vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 300 ml n nátriumhidroxid oldatot, és az így kapott oldatot liofilizáljuk, Így N,N\N"-(nitrilotriszeti- 10 lén)-trisz-(5-acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsav)-trinátriUmsót kapunk. Olvadáspontja 248—250° (bomlik). Hasonlóképpen egyenértékű mennyiségű N-metilglukaminból kiindulva nátriumhidroxid 15 helyett, N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5-acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsav)-N-metilglukaminsót kapunk. A termék nagyon hidroszkópikus. Olvadáspontja 115—118° (bomlik). 20 3. példa: 5 g N,N',N"-(nitrilotriszeÜlén)-trisz-(5-amino-2,4,6-trijódizoftalámsav), 50 ml dimetilformamid és 2 g metilizocianát keverékét vízfürdőn 6 óra hosszat melegítjük. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot híg sósavat tartalmazó vízzel digeráljuk. A kivált csapadékot szűrőre visszük, híg sósavval mossuk, és levegőn megszárítva N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-[5-(3-metilureido)-2,4,6-trijódizoftalámsav]-at kapunk. A terméket híg nátriumhidroxid oldatban oldva, aktívszénnel kezelve, leszűrve, és híg sósavval kiválasztva megtisztítjuk. Olvadáspontja 243—244° (bomlik). A 2. példával analóg módon készült nátriumsó 245—248°-on az N-metilgkikaminsó 116— 124°-on olvad. 4. példa: Intravénás urográfia céljára alkalmas oldat összetétele: N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5--acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsav)-nátriumsó 67 g nátriumcitrát (puffer) 320 mg dinátriumetiléndiamintetraacetát-dihidrát 40 mg metilparabén (tartósítószer) 100 mg propilparabén (tartósítószer) 30 mg steril desztillált vízzel kiegészítve 100 ml~re. A hatóanyag nátriumsóját a szükséges menynyiségű steril vízben oldjuk, az oldatot beállítjuk kb. 7 pH-ra, hozzáadjuk a többi alkotórészt, és feltöltjük steril vízzel 100 ml-re. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új trisz-trijódizoftalámsav-származékok, alkálisóik és N-metilglukaminsójuk előállítására — ebben a képletben Z 1—4 szénatomos alkil- vagy alkilaminocsoportot jelent, és n értéke 2, 3 vagy 4 — azzal jellemezve, hogy egy trisz-(aminoalkilén)-amint legalább 3 mól 3-karboalkoxi-5-nitrobenzoilhalogeniddal reagáltatunk, az így kapott II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és n a fenti jelentésű — hidrolizáljuk, majd a terméket redukáljuk, az így kapott III általános képletű vegyületet — ebben a képletben n a fenti jelentésű — jodozószerrel kezeljük, és az így kapott IV. ált. képletű vegyületet acilezőszerrel I általános képletű vegyületté acilezzük, és adott esetben az így kapott terméket egy szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a trisz-25 -(aminoalkilén)-amint egy 3-karboalkoxi-5-nitrobenzoilkloriddal reagáltatjuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 30 jódozószerként vizes káüumklorid oldatban oldott jódhalogenidet használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, 35 hogy acilezőszerként egy savanhidridet, savhalogenidet, szubsztituált karbamoilhalogenidet vagy izocianátot használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogajnaj-40 tosítási módja N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5-acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsav) előállítására, azzal jellemezve, hogy trisz-(2-aminoetil)amint-3-karbometoxi-5-nitrobenzoilkloriddal reagáltatunk, a terméket hidrolizáljuk, majd 45 katalitikusan redukáljuk hidrogénnel N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5-aminoizoftalámsav)-vá, majd ezt KJC12

oldattal jódozzuk, és a kapott terméket ecetsavanhidriddel és ecetsavval reagáltatjuk. 50 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-[5--(3-metil-ureido)-2,4,6-trijódizoftalámsav] előállítására, azzal jellemezve, hogy N,N',N"-(nitrilo-5S triszetilén)-trisz-(5-amino-2,4,6-trijódizoftalámsav)-at metilizocianáttal reagáltatunk. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I képletű vegyü-60 letek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az I képletű savat egy szervetlen vagy szerves bázissal reagáltatjuk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I képletű 65 savat nátriumhidroxiddal reagáltatjuk. 3