161983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

3 161983 4 zük, és a képződött {-IV) általános'képletű 1--acilaiininoHmdol^2-ka!nboná)Mljszárirnazéikot — ahol Rí, R2 és R3 jelenítése a fent megadott — Raney-nikkel katalizátor jelenlétében redukáljuk. A (III) általános képletű vegyületek pl. a megfelelően helyettesített indol-í24saribonsavfoól állíthatók elő; ezt a vegyületet ammóniával 2--Jcarboxamidida alakítjuk, ezt 2-mdtrillé dehidratáljuk, majd a nitrilt pl. metalittkus hidrogénezéssel a (II) képletű helyettesített 2^aniinometil-indollá redukáljuk. A benzadiazepin-száirmazékok előállítása során tehát a (II) általános képletű 2^aminometil-indol-iszármazékokat vagy sóikat megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek sói pl. a hidrakloridok, hidrobramidak, szulfátok vagy foszfátok lehetnek. Az eljárásban oxidálószerként előnyösen krómsavat alkalmazhatunk. A reakció általaiban szobahőmérsékleten könnyen végbemegy, kívánt esetben azonban a' reakció menetét magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazásával irányíthatjuk. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjiuk végre. Az oldószer pl. víz, aceton, széntetnaklorM, ecetsav, kénsav, vagy bármely hasonló vegyület lelhet. Az oxidálószerből a reakcióban sztöchiometrikus, vagy azt meghaladó mennyiséget használunk fel. Az oxidációt előnyösen ecetsav jelenlétében végezzük; a reakcióelegybe előnyösen az ekvirnolárds mennyiség 2—í3-szorosát kitevő krómsavat mérünk be, és a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2naminoimetil-indolHSzármazékot oldászenben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. A reakció 24 óra alatt általában végétéi. A nyers benzodiazepin-«záirmazékokat a reakcióelegy előzetes semlegesítése után, vagy semlegesítés nélkül extrakcióval, majd az oldat szárazra párlásával különíthetjük el. A teraráket kívánt esetben ismert módon, pl. valamely oldószerből, így etanolból, izopropanolból vagy hasonló anyagokból átkristályosítva tisztíthatjuk. A fenti eljárás során képződött lnhelyettesített benzodiazepin-iszármiazékokiat saviakkal képezett addíciós sóik formájában is elkülöníthetjük úgy, hogy a reaikcióelegyhez savat, pl. ásványi savat, így sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy krómsavat, vagy szerves savat, pl. maleinisaivat, fumársavat, borostyánkősavat, hanigyasavat vagy ecetsavat adunk. A találmány szerinti eljárással pl. a következő 'benzodiazepin-szármiazékokat, és savakkal képezett addíciós sóikat állíthatjuk elő: 1 -acetamidoHOHfenil-il ,3-dtíiídro-í2H-l ,4-|benzo-dÍAzepin-2-on, l-acetamido-i5-fenil-7-klór-l ,3ndiihidro-2H-l ,4--ibenzodiazeipin-2Hon, l-acetamido^5-tfenil-7-(bróm-l ,3-,dihidro^2H-l ,4--benzodiazapin^Hon, lHacetam.ido-ö^enil-7-triífiluormetil-.l ^3-dihjidro-2H-1,4^enzodiazepih-2-on, l-iacetamádo-i5-fenil-fi-i(ivagy 8)-klór-il,3-di(hidro-2H-1,4-ibenzodiazepinn2-on, 5 l-^íoetamidcHS-^o-klórfenU^-klórHl^Halhidirio-2H-d,4-ibenzodiazepin-2-on, l-acetamido-i5H(o^£]aiocrifen!Ü)^-k]ór-ilj3-d#iidro-2H-1,4-benzadiazepin-2-on, l-propioaiilaanido-5-tfendl-7-klórHl^3-diilhidro- ; 10 -;2H-!l,4-ibenzodiazeipiinH2-on, l-acetalmido^5-|(l2'-plirildM)^7-klór^l^3Hdi^hádro-2HH1 ^-benzodiazepin^Hon, l-iacetaniido-i5-i('2'-pMdil)-l7-)bróm-íl J3-éiMáro-i2H-l ,4-ibenzoidÍ3zepin-i2Ton, 15 l^a«Atamído-5-(o-triflutwm (-oMiMdroH2H-il,4-ibenzodiiazeipin--2-on. J A találmány szerinti eljárás az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi (példában iamertet-20 jük. Példa: 25 3,8 g l-acetamiido^2Jaminometil-(3-i(o-klórfenil)-5-klór-öndol-hidroklorid és 40 ml jégecet elegyéhez 20 °C alatti hőmérsékleten 3 g krómsavanhidirid 3 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet éjszakán át 30 keverjük. A reakcióelegyet vízbe ön/tjük, vizes ammóndiaoldattal meglugositjuk és éterrel extraháltuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos mara-35 dékot éterből kristályosítjuk. 222—224 °C-on olvadó l-aicetamddo-5^o-klórfenil)-i7-klór-tl,3-di-Mdro-^-l^-fbenzodiazepin-ß-ont kapunk, hozam 2,4 g. 40 Ha a fenti eljárásban l^a'cetamido-(2-amimometál^H(o-klórfenil)^5-klórHÍndol-tódiX)Ikloirid helyett l^aoetemido^-aminametilH3-lfenil-6J

klór-in_ dóiból indulunk ki, l-aidetamido-ö-fenil-7-iklór-J,3-idiMdroH2HHl,4-ibenzodiiazepin-i2^ont kapunk, 45 op. 225—227 °C; hozam 85%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 14ielyettesített benzodiazepin-származékok és sóák előállítására — ahol Rí röividszénlámoú alkanoilaminovagy foenzoilamino-iosoportot, R2 fenü-, piridil-, 55 vagy halogénatoffimal vagy tratfluoranetil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot, és R3 hidrogénatomot, halogénatomot vagy träfluormetil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 1-helyettesített ami-60 nometál-dradol-Bzánmazékot vagy sóját — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott — krómsavval oxidáljuk. (Elsőbbség: 1969. április 25.) i2. Eljárás (I) általános képletű 1-helyettesí-65 tett benzodiazepin-származékok és sóik előállí-2