161962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA2 - típusú prosztaglandin- származékok előállítására

5 161962 6 A terméket a (XIV) általános képletű a-halogán-alkanal fémsójával kondenzáljuk, amely képletben — és a további képletekben — Hali klór- ivagy ibrómatoimot jelent, s így a (XV) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet savas kémhatású szerrel hidrolizálva a (XVI) általános képletű származékot állítjuk elő, amelyet részlegesen dezaktivált fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A kapott (XVII) általános képletű 3-oxo-<8-lhidroxi-<9-ihaIogeno-cisz-6-alkensavas alkilésztert alkáliifémnalkaholáttal kezeljük, s így a (XVIII) általános képletű „transz-epoxi-cisz-alkén" származékot állítjuk elő. Ezt a terméket szekunder aminnal reagáltatva a megfelelő enamint kapjuk, majd ezt bázikus szerrel ciklizáljuk. Ekkor a (XIX) általános képletű 3H(3'-(hidroxi-trainsz-ir-alkenil)-2--kailbalkoxi^ciklapentanont kapjuk. A vegyület szekunder hidroxilcsoportját ismert módszerrel védve a (IX) általános képletű terméket állíthatjuk elő. A (X) általános képletű co-thalogén-alkensavészterek előállítására szolgáló eljárás lényege az, hogy valamely (XX) általános képletű a-bróm-ö)-halogén-aikánt, amely képletben — és a további képletekiben — Hal2 klór- vagy brómatomot jelent, i(XXI) képletű propairgiHetrahidr^piranüéterrel reagáltatunk alkálifém és folyékony ammónia jelenlétében. A kapott (XXII) általános képletű (i2^tetraihidropiraniloxi)4ialogén-alkint •alkálicianiddal kezeljük, a képződött (XXIII) általános képletű (2-tetrahidropiraniloxi)-ciano-alkint bázikus közegben hidrolizáljuk, s így a (XXIV) általános képletű (2-tetrahidropirainiloxij-aflkinsavat állítjuk elő. Ezt a vegyületet kíméletes észterezéssel a (XXV) általános képletű (2-tetrahidropiraniloxi)-a(likinsavészterré alakítjuk, majd ezt hidrolizálva a (XXVI) általános képletű hidroxinalkinsaivésztert állítjuk elő. Ezt a vegyületet részlegesen dezaktivált katalizátor jelenlétében hidrogénezive a (XXVII) álltalános képletű hidroxi-alkensaivésztert kapjuk. A termék hidroxil-csoportját a szokásos módszerekkel halogénatomra kicserélve a keresett (X) általános képletű halogén-alkensavésztert állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egy foganatosítási módja szerint az (I") általános képletű prosztánsavszármazék előállítására eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű prosztatriénsav-származékot közvetlenül bróm-metoxilezzük, a képződött brómozott származékot dehidrobrómozzuk és a kapott terméket savas hidrolízisnek vetjük alá. A találmány szerinti eljárásnak ez a foganatosítási módja tehetővé teszi az (V) általános képletű prosztatriénsav-származék észterezési lépésének elhagyását és az utolsó lépésben végzett elszappanosítás kiküszöbölését. A két lépés elhagyása lényegesen megjavítja az (I") általános képletű prosztánsav-nszármazék előállításának hozamát. A találmány szerinti eljárás e foganatosítási módjának tárgya tehát eljárás az (I") általános képletű prosztánsaiv^származék előállítására. A képletben — és a további képletekben — 5 n értéke 2, 3, vagy 4, m értéke 3, 4 vagy 5. A találmány szerinti eljárás e foganatosítási1 10 módjának lényege az, hogy az (V) általános képletű prosztatriénsaiv-származékot metanolos közegben brómmal reagáltatjuk. • A reakcióban képződött (VIP) általános képletű brómketált dehidrohalogénezőszerrel dehidrobrámozzuk, s 15 így a (VIIP) általános képletű prosztatriénsavat állítjuk elő. E vegyület 2-tetrahidropiranüoxi-csoportját savas közegben hidrolizálva a keresett i(I") általános képletű prosztánsav-származékot kapjuk. 20 Az (V) általános képletű prosztatriénsav-származék szelektív bróm-metoxilezését különösen enyhe körülmények között valósítjuk meg. E célból —70 — -r-30 °C közötti hőmérsékleten 25 dolgozunk. A közeg savasságának semlegesítésére a reakcióközeghez célszerűen valamilyen gyenge sav sóját adjuk, így nátriumacetátot vagy dinátriumfoszfátot adunk hozzá. 30 A (VII') általános képletű brómketál dehidroforómozására deihidrohalogénező szerként célszerűen valaimely diaza-biciklo-alként, így l,ö-diaza-biciklo[4,i3,0]non-ö-ént alkalmazunk. A reakciót előnyösen valamely ddpoláris aprotonos ol-35 dószerben, így dimetil-szulfoxidlban, dimetilfonmamidban, dimetilaoetamidban és hexametil-foszfortriamidban valósítjuk meg. A (VIIP) általános képletű prosztatriénsav-pi. 40 raniloxi-csoportjániak hidrolízisére savként célszerűen oxálsavat alkalmazunk. A reakciót szerves oldószerben, így etanolban valósítjuk meg. A fenti célra más saviakat is használhatunk, például ecetsavat, híg sósavat vagy híg kénsavat. 45 A találmány szerinti eljárás szóbaniforgó foganatosítási módjának kiindulási anyagaként alkalmazott (V) általános képletű prosztatriénsiav-származékot a fentiekben ismertetett módon állítjuk elő. 50 Tisztább kiindulási anyag előállítása céljából azt is megtehetjük, hogy a (VI) általános képletű prosztatriénsav-észtert »lúgos kémhatású szerrel, így nátriumhidroxiddal, szappanos!tjük 55 el. A (VI) általános képletben Rí' rövidszénláncú alkilesoportot jelent, n értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 3, 4 vagy 5. 60 A (VI) általános képletű termék előállítását a fentiekben ismertettük. A vegyület elszappanosítására a továbbiakban ismertetünk példát. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást 65 korlátozás nélkül ismertetik. 3