161955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyt gátló hatású, részlegesen védett bázisos aminosavak és dipeptidek előállítására
3 161955 -4 mivel a találmány szerinti új .vegyületeik központi idegrendszeri hatását nem lehetett kimutatni. Az í-p-klórkanbobemzoxi-Jliilizin-metilészter-hídroklorid és a (^p-Mórkarboihenzoxi-L-ornitin-me1á]észter4iidroklorid 50 míg/testsúly ikg i,p. adagja a Shiay-Hulous kifejlődését ,100%-foan megakadályozza és az S35 beépülését in vivo kísértetekben i3i7OP/0i, ül. &20%rJkal növeli. A gyógyászatilag hatásos adag célszerűen 10 — 50 míg/testsúly kg között van. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületekre jellemző a szabad aHatmiirao csoport, amely biztosítja e vegyületek vízoldékanyságát. Abban az esetben, ha R hidrogénatomot jelent, a molekula belső sót tud képezni, ha 1—5 szénatomos alkiilgyök, akkor rövidszénlánoú alkilészterekkel *állunk szemben. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely HOOC^CH—R2 —NH 2 (II) NH2 általános képletű a^aminosavat — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — ismert módon az ct-aminocsoportot és a karboxilcsoportot védett alakiban tartalmazó fémikomplex-, előnyösen rézkomplex-seármazékává alakítjuk, majd p-klórkar>bobenzoxi-kloartiddal vagy Njp-klórkar'babenzoxi-'L-tirozinnial acilezzük, majd a fémkomplexet ismert módon elbontjuk, és kívánt esetben az Rj alkilcsoport bevitelére alkalmas szerrel észterezzük és/vagy kívánt eseíben valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíoiós sóvá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor i(II) általános képletű kiindulóanyagként lizint alkalmazunk, a találmány szerinti eljárást különösen előnyösen vitelezhetjük ki oly módon, hogy a fémkomplex képzésére réz (Il)-sót használunk és savmegkötőszer, célszerűen MgO jelenlétében p^klórkarbobenzoxi^kloriddal acilezzük a lizin £-aiminoj csoportját. A találmány szerint előállított i(I) általános képletű vegyületeket az alkalmazott réafooiókörüknényektől függően szabad .bázis vagy savval képzett addíciós só alakjában kapjuk. A kapott sóból a bázist önmagában ismert módon felszabadíthatjuk és átalakíthatjuk a kívánt — célszerűen gyógyászati célokra alkalmas — savval képzett addíciós sóvá, például Ihidrofcloriddá, acetáttá vagy tartaráttá, stb. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A hőmérséklet adatokat minden esetben Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: «-p-klőrkarbolbenizoxi-L-iliziinr-nietilészter-ihidroklorid a) 9,0 g (0,049 mól) LriUzm-ontionohidrokloridot 100 ml vízben feloldunk, az oldathoz 3,5 g rézkanboniátot szórunk, ós a kapott szuszpenziót fél óráig forraljuk. A reakcdóelegyet szobahőmér-5 sékletre hűtjük, és megszűrjük. A tintakék szűrlethez 6,0 g magnéziumoxidot adunk, iaz elegyet 0°-ra hűtjük, és keverés közben 1,2,7 ml p-klórkarbobenzoxi-kloridot [vö. Kisfaludy L., Dualszky S.: Acta Chim. Hung. 24. 301 (li960)] cse-10 pegtetünk hozzá, fél óra alatt i(í0°-on). A reakcióelegyet ezután még 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd i0°-ra hűtjük, s a kivált levendulakék csapadékot kiszűrjük. A szűrőn vízzel, alkohollal és éterrel alaposan kimos-15 suk, levegőn szárítjuk. (1I8,I6 g.) Az így kapott réz-komplexeft jól elporitj.uk és 325 ml n sósaiviban szuszpendáljuk. A szuszpanzión 2—3 órán keresztül kéníhiidrogént bulborékoltatumk át, majd feloldjuk és a rézszulfidot 20 forrón kiszűrjük. A víztiszta szűrletet kihűtjük, pH^ját tömény nátriumhildmoxiddal önre állítjuk é£ a kivált fehiér .anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, vákuumexszikkátoiiban foszforpentoxidon szárítjuk. Termelés: lil,0 g (77'%) e-p-klórkarbo-25 benzoxi-L4izán. Op.: 236—'238°. b) 6,3 g (0,02 mól) í-jp-klórkarböbenzoxi-L-lizint 42 ml absz. metanolban szuszpendálunk, keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és CaCl2 -os csővel felszerelt, négynyafcú gömblom-30 bikban. A szuszpenziót 0°-ra hűtjük, és 1,7 ml (0,023 mól) tionilkloridot csepegtetünk hozzá, keverés közben. Néhány perc múlva tiszta, sárga színű oldatot kapuink, melyet másfél órán át 40°-on, majd 20 órán keresztül szofoahőmérsék-35 léten állrii hagyjuk. Ezután az oldatot tisztára szűrjük, iés vákuumban bepároljuk. A' sárgásfehér, szilárd maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot újra Ibepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, végül az anyagot 1 :1 40 arányú metanol-éter elegyből kristályosítjuk. Néhány órát 0°-on tartjuk, majd szűrjük, éter-metanol (3 :1) eleggyel .mossuk. Vákuumexszikkátorban, NaOH mellett szárítjuk. Termelés 5,1 g e-ip-klorkariboibenzoxi-L-lizin-nietilészter-JiMroklorid. Op.: il58—il'60°, R/ = 0,48. A vékonyrétegfcromatogrófiás vizsgálatokat Silioagel nach Stiahl lemezeken végeztük. Futtatóelegy etilacetát : piridin : jégecet: víz — 60 : 20 :6 : 11. Előhívás ninlhidrán, ill. Gl2 + tolidin segítségével 50 történt. összetétel: CisH^O^N^ (365^25) alapján. Számított: C 49,13%,, H 6,1%, N 7,7%,, Cl 19,4% 5 5 Talált: C 49,6%, H .6,3%, N 7,8%, Cl 19,3% 2. példa: 60 á-pHklórka*rbobenzoxi-L-<>rn/itin-mietilészternhidroklordd a) 16,9' g (Ojl mól) L-omitin-monahidrokloiridot 170 ml vízben feloldunk, az oldatba 5,ßi5 g 65 rézkarbonátot szórunk, s a kapott szuszpenziót 2
