161944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 alfa, 17 alfa-b] pirrolidin-származékok előállítására
161944 talmaaznak, amely sdk gyógyászatilag értékes pregnán-nszármiazékiban előfordul. A találmány tehát eljárás I általános képletű új andix>sz1ano[lßjö,il7/?Hb]'piiirrolidinHSza'rimazekok — e képletben X—Y egy —€—CH2-vagy H -C==CH— csoportot, A pedig a C H 10 cso-OH portot képviseli — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1S II általános képletű aminoszteroidot — ahol X—Y és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely vízzel vagy vizes-alkalikus oldatokká! elegyedő, a hidrogénperoxiddal szemben gyakorlatilag közömbös 20 oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholbari, vizes alkália jelenlétében hidrogénperoxiddal oxidálunk, a reakcióelegyéből a képződött III általános képletű 20-hidroxi-szekoszolanidánsavat — ahol X—Y és A jelenté- 25 se a fentivel , egyező — megsavanyítással kicsapjuk és* valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely komplex alumíniumhidriddel redukáljuk. 30 A kapott I általános képletű vegyületek a 20-as helyzetben nagyon aktívak és ezért további lebontási reakcióknál különösen értékesek. Abból a tényből, hogy az oxidációnál a gyűrűfelnyitás mellett még egy hidroxil-cso- 35 portot is viszünk be az E gyűrűbe, világossá válik, hogy nem csupán a kettőskötés oxidáció előtti egyszerű áthelyezéséről lehet szó. Az oxidációnál oldószerként előnyösen metanolt és etanolt alkalmazunk, alkáliaként pe- 40 dig elsősorban nátrium- vagy káliumhidroxidot használunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 és 25 °C között változik. A reakcióelegy oxidáció utáni feldolgozása- 45 nál az a legcélszerűbb, hogy először az oxidálószert ledesztilláljuk és a csekély mennyiségű, alkáliában nem oldható részek szűréssel vagy extrahálással történő eltávolítása után a III általános képletű C20 -hidroxi-szeko-szo- 50 lanidánsavakat savas kezeléssel, előnyösen ásványi savval kicsapjuk. A szűrés után kapott savak kívánt esetben átkristályosítással még tovább tisztíthatók. 55 A találmány szerinti redukciót vagy szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten, legfeljebb azonban a reakcióközegként szolgáló oldószer forrási hőmérsékletén hajtjuk végre; a hőmérséklet növelése a reakcióra 60 gyorsítólag hat. Redukálószerként a litiumalumíniumhidrid és a nátrium-alumíniumhidrid mellett mindenekelőtt a, nátriumhidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alanátot kell megemlítenünk. 65 A reakció végrehajtásánál ajánlatos a III általános képletű redukálandó vegyület valamely — a redukálószerrel szemben közömbös — oldószerrel készített oldatát a redukálószer hasonló oldószerrel alkotott oldatához hozzáadni. Ha a reakció kezdetben nagyon heves, akkor a felesleges reakcióhőt szükség esetén hűtéssel el kell vezetni. Alkalmas oldószerekként pl. dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy benzol említhetők. A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módon történhet. Rendszerint először a felesleges redukálószert bontjuk el víz hozzáadásával. Az eközben keletkező esetleges csapadékok elkülönítése után az I általános képletű alkoholt egyszerűen az oldószer ledesztillálása útján szárazra párolva kapjuk. Az így kapott termékek olyan tiszták, hogy sok esetben preparatív feldolgozás céljára felhasználhatók, átkristályosításra nincs szükség. A II általános képletű kiindulóanyagok új vegyületek és előnyösen úgy kaphatók, hogy a II általános képletnek megfelelő, azonban a 22-es helyzetben kettőskötéssel nem rendelkező szteroidokat, így a demisszidint és szolanidint, higanysőkkal kezelve dehidráljuk, a keletkezett izomerelegyből a nehezen oldható 22/N-imóniumsókat metanolból történő frakcionált kristályosítással a könnyebben oldható 16/N-imóniumsóktól elválasztjuk, ezeket a 22/N-imóniumsókalj alkalikus ^közegben vízből és egy vízzel elegyedő szerves oldószerből készített elegy jelenlétében a megfelelő 22,23-telítetlen amino-szteroidokiká átalakítjuk és az utóbbiakat ^olvadáspontjuknak 'megfelelő hőmérsékleten hevítve a II általános képletű vegyületekké átrendezzük, amelyeket azután folyamatosan elszublimálunk, ill. ledesztillálunk. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítják, anélkül azonban, hogy azt ezekre a példákra korlátoznák. 1. példa: 4,0 1 metanolnak 224 ml 30%-os hidrogénperoxiddal és 224 ml 30%-os káliumhidroxiddal alkotott elegyébe folytonos keverés közben 37,6 g szolanid-5,20(22)-dien-3/S-ol-t J viszünk be. A reakciópartnereket 30 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk és utána a metanolt csökkentett nyomáson ledesatilláljuik. Az így bepárolt oldatot 1051, vízzel ^hígítjuk, a még jelenlevő bázisos vagy semleges termékeket metilénk! óráddal történő kirázással eltávolítjuk. A vize» fázisból a metilénklorid-maradékot vákuumában ledesztilláljuk és 50°/o^os kénsawal a 3^5-hidroxi-l^y3(S)-imeitil-y-(kaii1boxipropil] -4'(R)^nie. til-í4'Hhi idroxi^5'-oxoHandroszit-i5-ieno[l'6i/?. i 17 ! ^-lb]pirrolidint finom csapadék alakjában leválaszt« juk. A csapadekot leszívatjiuk, vízzel savmentesre mossuk és megszárítjuk. Kitermelés az elméleti hozam 61,2%-a. Metanol-Jvíz-elegyíből való átkristályosítás után a termék a következő fizikai állandókat 2
