161904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3 béta-acetoxi-11-oxo-noroleanén-(12)-20 béta-karbonsav-N-metil-piperidol-(4)-észter előállítására

MAOTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 1 i Bejelentés napja: 1971. IX. 01. (KO—2449) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. IX. 02. (P 20 43 479.1) Közzététel napja: 1972. VI. 28. Megjelent: 1974. III. 30. 161904 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 171/04, 171/00 'H < • \ Feltalálók: Dr. Kraft Helmut vegyész, Neckarhausen, Dr. Zimmermann Prank állatorvos, Mannheim, Dr. Hofmann Hans-Peter gyógyszerész, Ludwigshafen, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: KNOLL AG Chemische Fabriken, Ludwigshafen am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás a 3/?-acetoxi-ll-oxo-noroleanén-(12)-20^-karbonsav-N-metil-piperidol-(4)-észter előállítására A találmány tárgya eljárás a glicirretinsav új származéka és ennek sói előállítására. Ismeretes, hogy a glicirretinsav [3^-hidroxi-ll-oxonoroleanén(12)-20^-karbonsav] gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. [R.S.H. Fin- 5 ney, G.F. Somers, J.Pharm.Pharmacol. 10, 613 (1958)]. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 3,ß-acetil-glicirretinsav I. képletű új észtere rend- 10 kívül jó gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 3^-acetoxi-ll-oxo-noroleanén-(12)-20i/J-karbonsav-N-metil-piperidol-(4)-észter, valamint ennek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3)9-acetoxí-1 l-oxo-noroleanénH(li2)^20l/?-&anbon9avat vagy ennek valamely funkcionális származékát N-mieÍ!il-^pipeMdo^4)-,gyel reagáltatjuk és ezt követően a kapott észtert adott esetben valamely fiziológiailag elviselhető sav sójává alakítjuk át. Az észterezést ismert módszerek szerint végezzük. Az észterezés különösen jól megy végbe, ha a savat kloriddá alakítjuk át és ezt reagáltatjuk az N-^metil-ipiperidolH(4)-vegyülettel. Fiziológiailag elviselhető savként példakép-15 20 25 30 pen a sósav, kénsav, foszforsav, tejsav, borkősav és fumársav említhető meg. Az új vegyület és ennek sói mintegy háromszoros gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek a Carbenoxolonhoz (nátrium-só) képest, mint az a kaolin-ödéma-vizsgálattal patkánylábakon kimutatható [J. Hillelbreflht, Arzneimittelforschung 4, 607, (1954)]. Ezen túlmenően az új vegyület és ezek sói az ulcus-szám csökkenését [O.Münchow, Arzneimittelforschung 4, 341 (1954)] és a savszekréció csökkenését eredményezik olyan patkányoknál, amelyek pylorusa le volt kötve. {H. Shay, S.A. Komäroy, S.S. Fels, D. Meranze, M. Gruenstein és H. Siplet, Gastroenterology, 5, 43 (1945.)]. Az ulcusprotectiv hatás tekintetében a találmány szerinti eljárással előállított új vegyület és ennek sói mintegy tízszer hatékonyabbak, mint a Carbenoxolon (nátrium-só). A D. Henschler, W. Ross szerinti tüdő-ödéma vizsgálat során [Naunyn. Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmokol 241, 159 (1961)] az új anyagok mintegy kétszeres hatásúaknak bizonyultak a Carbenoxolonhoz (nátrium-só) képest. A találmány szerinti eljárással előállított új anyagok további előnye, hogy fiziológiailag nyolcszor-tízszer jobban elviselhetők a Carbenoxolon nátrium-sójánál, amint az az akut toxicitásnak D.J. Finney szerinti (Probit Analysis 161904