161902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2O-imino-pregna-1,3,5/10/,9/11/tetraén- származékok előállítására
5 egy savanhidriddel vagy savtoalogeniddal reagáltunk, a 3-hidroxilcsoipart egyidejűleg átalakul a megfelelő 3-észtercsoporttá. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy I általános képletű 20-imino-pregnatetraént és egy fanmakológiailag elfogadható hordozó- vagy hígítószert tartalmaznak. A készítmények terápiai hatóanyagok alkalmazására használatos bármilyen alakban lehetnek, de előnyösek a perorális beadásra szánt tabletták, beleértve a retard tablettákat, pirulákat ós kapszulákat, valamint a parenterális alkalmazásra szánt készítmények. A tabletták és pilulák szokásos módon készülhetnek egy vagy több farmakológiailag elfogadható hígítóival és/vagy más segédanyagokkal, és csúsztatószeréket tartalmazhatnak. Kapszulák afoszoríbeáliható anyagból, például zselatinból készülhetnek és a hatóanyagot magában vagy szilárd vagy folyékony hígítóval keverve tartalmazhatják. Folyékony készítmények szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixirek lehetnek vízben vagy más folyékony közegben, amely perorális beadásra szánt gyógyszerkészítményekben használatos. A hatóanyag parenterális alkalmazásra szánt alakban is lehet, például szuszpenzióként vagy emulzióként steril vízben vagy injekciós készítményekben használatos szerves folyadékban, például növényi olajiban, mint a kukoricacsíraolaj vagy az olívaolaj, vagy steril vizes oldatban vagy szerves oldószerben oldva. Parenterális alkalmazásra a napi adag 100— 250 mg; a hatóanyag célszerű koncentrációja egy injekciós készítményben 100 mg/ml. Perorális beadásra a napi adag 0,1—50 mg lehet. Egy alkalmas gyógyszerkészítmény állítható elő 8 g 3HmetoxHl4a47a-etilidóndioxHpregna-I,i3,5(10),i9i(il!l)-tetraén-(20-on-20^mietilhidrazonnak 1 liter finomított kukorioaicsíraolajban való oldásával, és az oldat szűrésével. Ezután lágy zselatinkapszulákat töltünk meg egyenként 0,25 ml ilyen oldattal. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékletet Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa: a) 5,5 liter 0,5% glukózt és 0,5% kukoricalekvárt tartalmazó táptalajt beoltunk 275 ml rázott Aspergillus oahraeeus tenyészettel. A mikroorganizmust 26°-on élénk keverés és levegőztetés közben tenyésztjük. 24 óra múlva hozzáadjuk 1,4 g 14a,!l7ia-dihidroxi-íprogeszteronnaJk 20 ml dimetiMormamiddal készült oldatát. 72 óra múlva az átalakulás teljes, ekkor a fermentlevet leszűrjüík, és a szűredéket 3 ízben 1 liter metilizobutilketonmal extraháljuk. A kivonatot csökkentett nyomáson .bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 0,4 g lla,14a,-17«-trihid'roxÍHprogeszteront kapunk. Olvadáspontja 232—234,15°. 6 Infravörös spektramániaik adatai (kloroformban): vmax = 3608, 3485, 1711, 1665, 1612 és 1350 cm-1 . b) 5 g lilö,14a,17ia-trihidroxHprogeszteronnak 5 50 ml piriidirmei készült szuszpenziójához keverés közben 1,2 ml metánszulfonilkloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket szobanőmérsékle- * ten 90 percig állni hagyjuk, majd 750 ml vízbe öntjük, és így 5,6 g lila44a,l'7a-Jtriihiidroxi-ipro-10 geszteron-<ll^metánszulfonátot kapunk. Olvadáspontja 16,0—ili61°. Infravörös spektrumának adatai (kloroformban): vműx = 3600, 3505, 1709, 1065, 1610, 1350.. 133(3, 1170, 921 és 900 cm"1 . 15 c) 5,5 g Ila,il4a47a-trihidroxi-progeszteron-ll-metánszulfonátnak és 5,5 g lítiumkloridnak 55 ml dimetilformamiddal készült oldatát 30 percig 100°-on tartjuk. Lehűlés után 20 ml vizet adva hozzá 3,5 g 14a,17ct-dihidroxi-9(l!l)Hdehidrapro-20 geszteront kapunk. Olvadáspontjía 235—241°. NMR spektrum (CDC^ban némi dimetilszulifoxiddal): d = 0,58, 1,34,. 2,15, kb. 4,0, 5,58 és 5,68 ppm. Molekuláris ioncsúcs a tömegspektrumban; 25 számított: (G^tAO: 344, talált: 344. d) 10 g 14a,il7ewdihidroxH9(ll)-dehidroprogeszteron, 6,6 g szelérioxid, 2 ml piridin és 500 ml tere.-<butanol keverékét visszafolyatás közben 17 óra hosszat forraljuk. A kivált szelént 30 szűréssel eltávolítjuk, a szűredékhez 2,5 liter metilizobutilketont adumik, és n-nátriurnjhidroxid-oldattal,. 0;5 n kénsavval és vízzel mossuk. A szerves frakciót bepároljuk, és a barna, kristályos maradékot 50 ml metanollal digerálva 35 2.0 g csaknem fehér 14a,17a-diihidroxi-l,9(ll)-bisz~döhidroprogeszteront kapunk. Olvadáspontja 268—272°. Infravörös spektrum (kloroformban): vma x = = 3605, 3560, 3475. 1710, 1662, 1622, 1603 és 40 1350 cm-1 . e) 1,0 g 14a,17a^dihidroxi-l,9(ll)-ibisz-dehidroprogeszteronnak, 30 ml 0,5 ml vizet tartalmazó piridinnek és 20 g cinkpornak a keverékét visz-45 szafolyafcás és keverés közben 210 percig forraljuk. Lehűlés után a cinket szűréssel eltávolítjuk, és metilizoibutilketonnal mossuk. A szűredéfeet bepároljuk, a maradékot 25 ml metilizobutilketonban oldjuk, és ezt az oldatot n 50 kénsawal és vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 0,50 g 3,14a,'17a-'triihid'roxi-19-norpregna-l,3,5(:10),9(ll)-tetraén-20-ont kapunk. Olvadáspontja 230—235°. 55 NMR spektrum (ODGlj és dimetilszulfoxid elegyében): (5 = 0,68, 2,23, 6,23 (széles), 6,55, 6,8 és 7,5 (AB spektrum) ppm. f) 2,5 g 3,14a,17a-trihidroxi-il9-nor-pregna-1,3,5(10),9(ill)-tetraén^20jont szobahőmérsékle-60 ten 15 ml dioxánnal, 15 ml paraldehiddel és 043 ml 70%K>S vizes perklórsav-oldattal 10 percig keverünk. A reakeiókeveréket metilizoibutilketonnal hígítjuk, és az oldatot .nátriumihidrogénikarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A hozam 65 600 mg 3-hidroxwl4«4i7ia-etilidiéndioxi-19-nor-3
