161895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-diacil-amino-penicillánsav származékok (izoxazolil-penicillin) előállítására
,5 • majd a raakcióelegyet bapároljuk és kromatografáljiuk. Ez utóbbi művelethez az általában használatos oszlopot és adszorbens anyagokat alkalmazzuk, mint ia szilikiagél vagy alümíniumoxid és egy megfelelő futtatóelégyet, mint amilyen pl. benzol és etilacetát elegye. Ily módon a kívánt végtermék az oszlopról távoló eluátuimiban lesz jelen. Több eliuátumHÍiraikciót csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot a szokásos módon elkülönítjük, kívánt esetben átkristályosítjufc. A kristályosításhoz külön oldószert is alkalmazhatunk, vagy a terméket liofüizállhatíjiuk. Ily módon az (I) általános képletű észtert könnyen izolálhatjuk. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű észterek új vegyületek. Ha ezeket a vegyületeket megszabadít jóik a 6--N-fenilacetil és a 3Hészterclsiaportoktól, izoxazolilnpenicillánsavat kapunk. Ez az (V) általános képletű vegyület fontos, antilbakteriális hatású anyag (a képletben R1 és R 2 jelentése .a fent megadott). A fent előadottakból kitűnik, hogy a találmányunk szerinti eljárás olyan módszert biztosít izoxazolil-panicilMn, illetve izoxazolil-penicillánsav előállításária, amelynél a ÖHamino-penicillánsav kiindulási anyagként nem kerül alkalmazásra, csupán a konvencionális fermentációval könnyen előállítható benzil-ipenicillin. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű 6jd:iaail-a'mino-jpenicillánsarvHészterek tehát fontos közbenső termékei az izoxazolil-penicillin gyártásnak. Amennyiben az észter^csoportot eltávolítjuk, a találmányunk szerint előállított észterekből képezett szabad savak új penicillinszármazékként, a gyógyászatban is felhasználásra kerülhetnek. Találmányunk részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa: a) 391 g (1,05 mól) toenzilipenioillánsav-lkáliumsót és 278 g (1 mól) p-(brám-tfenaoilbroimidot (más néven anbrócnnp-lbróm-iaoetofenorüt) 350 ml dimetilformamidhoz adunk és a reakcióelegyet 15 °C-on tartjuk keverés köziben. A reakció előrehaladását szilikagél^rétegen kromiatográfiásan, jód-teszttel követjük. A reakció befejeződését a p-taróm-tfenacilbramid eltűnése jelzi; ez kb. 5 órával a reakció beindulása után következik be. A reakcióelegyhez 1,(1 liter kloroformot adunk és gondosan, többször mossuk vízzel, 10°/(ros vizes nátaiumhidrogéntaarbonát oldattal, majd ismét vízzel, az oldószer és az el nem reagált benzilipeniciülin eltávolítására. Ezután a kloroformos fázist izzított nátriiumszulfát fölött megszárítjuk. A kloroformos oldatot felére ibepároljuk csökkentett nyomáson, és hozzáadunk 800 ml ligroint, az előállított termiek kicsapására. A kivált észtert kiszűrjük és megszárítjuk. 504 g benzil-peniicillin-p-^br óm-(fenacil-észtert kapunk. 6 Kitermelés 90,4% (benzálnpenicillánsav-káljjumsóra átszámítva). A termék vékonyréteg-kromatográfiásán megvizsgálva sziliikagél rétegen banzil :eifcilacetát 10:1 s futtatóeleggyel egy foltot ad. Analízis: C% = 53,93, HP/0 = 4,31 N'%, = 5,38, BrP/0 = 1,5,43; Számított: C»/0 == 54,35, H% = 4,36 10 N0/0 == 5,Í2I8, Br%, = 15,04. A feltételezett összegképlet C24H23( 05N 2 SB,r. b) 50,3 g benzilHpeniciilldn-fpHbróimfenaícil-észtert 15 200 ml száraz benzolban oldunk és —7 °C-jra hűtjük keverés köziben. Ezután hozzáadunk 32,4 ml (0,4 mól) száraz pirddint, majd cseppenlként mintegy 30 percen belül 21,t8 g (0,165 mól) foszforpenitakloriid 350 ml száraz benzölos oldatát. 20 A reakcióelegyet 1,6 órán át (—5)—1(—7) °C-on tartjuk. A reakció befejeződése után a kivált piridin hidroklorddot kiszűrj,ük, és az anyalúgot négyszer mossuk nátriuniMdrogénkiarlbonát-oldattal, 25 majd kétszar vízzel, amilyen gyorsan csak lelhet. Ily módon eltávolítjuk a nem reagált foszforpentalkloridot és a keletkezett foszforoxikloridot. A mosott benzölos oldatot jéghűtés mellett izzított nátriumszulfát fölött megszárítjuk, majd 30 a száraz oldatba 36,7 g (0,15 mól) 3Hfenil-5-metil-izoxazol-4Hka!rlboinsav-káliuinsót adunk. A reakcióelegyet lassan felmelegítjük, majd 4 órán át 30—35 °C-on ós 1 órán át 45 °C-on tartjuk. 35 A reakció befejeződése után a reakoióelegyet gondosan mossuk 0,5 n vizes sósav-oldattal, n vizes nátaiuimhidrogénkarbonát-oldattal, telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd tiszta vízzel, hogy így a piridint és a nem reagált 3-feniP5-40 -m©til-izoxazol-4^kanbonsiavat eltávolítsuk. Az anyalúgot izzított nátriumszulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomóson bepároljuk. A maradékot 500 g (80—ß0 mesh finomságú) szililkagélt tartalmazó kromatografáló oszlopon 45 adszoribeáltatjuk benzol segítségével, majd vízmentes benzol és etilaoetát 10:1 arányú keverékével ekiáljdk. Ily módon N-i(í3Hfenil-5Hmetil-izoxazol-4-il-kar)bonil)-ibenzilHpenid:Ilin-ip-Jbróm^feniacilészter 50 jelenik mag az első eluációs zónáiban. Az eluátumot elválasztjuk és liofilizáljuk. 44,8 g terméket kapunk. Kitermelés 62,5%. Amolízis: 0% = 58,03, H% = 4,15 55 N*>/0 = 5,79; Számított: C% = 58,66, H% = 4,22, N% = 5,®6. összeképlet: CssHsoOyNaSBr. 60 2. példa: 50,3 g (0,1 mól) benzilnpenicillinHp-lbróm-fenacilésztert feloldunk 200 ml száraz benzolban, 65 majd lehűtjiük —7 °C-T!a keverés köziben és hoz-3
