161890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
9 161890 10 a maradékot kovasavon preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Oldószerként 4 :1 arányú benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Az oldószer-front második sávja a 4,6--di-n-butoxi-3-dimetilamino-piridazin, melynek pikrátja 75—76 °C-on olvad. Kitermelés: 0,7 g. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 4,6-di-n-butoxi-3-klór-piridazin helyett 3-klór-4,6-di-(2-etoxi-etoxi)-piridazint alkalmazunk és a reakcióelegyet 150 °C-on 12 órán át melegítjük. A kapott 4,6-di-(2-etoxi-etoxi)-3-dimetilamino-piridazin (oszlopkromatográfiás úton kovasavon tisztítva) pikrátja 89— 93 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 4,6-di-n-butoxi-3-klór-piridazint a következőképpen állíthatjuk elő: (3,4-diklór-piridazin-6-il)-trimetil-ammóniumkloridot (40 g nyers termék, mely kb. 1 ekvivalens tetrametilammóniumkloridot tartalmaz) 4 g nátriumnak 120 ml n-butanollal képezett oldatához adunk. Az elegyét 5 perc múlva 90— 100 °C-ra melegítjük, 15 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 100 ml vízzel kezeljük. A butanolos réteget elválasztjuk és a vizet 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített butanolos és benzolos éxtraktokat bepároljuk és a visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton kovasavon tisztítjuk, eluálószerként 4 : 1 arányú benzol-etilacetát elegyet alkalmazva. Az első frakció 18 g 4,6-di-n-butoxi-3-klór-piridazint ad. Op. 48—50 °C. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy butanol helyett 2-etoxi-etanolt alkalmazunk. A kapott 3-klór-4,6-di-(2-etoxi-etoxi)-piridazin 74 °C-on olvad. 11. példa: 2,0 g 3,6-di-n-butoxi-4-klór-piridazin és 6 ml morfolin elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a morfolint vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot benzollal és káliumhidroxid-oldattal kirázzuk, a benzolos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éteres sósavval kezeljük. A szilárd anyagot 2-butanonból kristályosítjuk. A kapott 3,6-di-n-butoxi-4-morfolino-piridazin-hidroklorid 134—135 °C-on olvad. Kitermelés: 1,7 g. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy morfolin helyett pirrolidint alkalmazunk. A kapott 3,6-di-n-butoxi-4-pirrolidino-piridazin-hidroklorid 138 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3,6-di-n-butoxi-4-klór-piridazint a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g 3,6-di-n-butoxi-piridazin-l-oxidnak 150 ml kloroformmal képezett oldatához keverés közben jégfürdőn cseppenként 30 ml foszforilkloridot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, jégre öntjük és nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alumíniumoxidon történő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4 :1 arányú ben-5 zol-etilacetát elegyet alkalmazunk. A kapott termék 13,5 g 3,6-di-n-butoxi-4-klór-piridazin, op. 13—14 °C. A fenti eljárást azzal a változtatással végez-10 züík el, hogy kiindulási anyagként 3,'6-dietoxi-piridazin-1-oxidot alkalmazunk. A kapott 4--klór-i3,6-die!toxi-piridazint (op. 49 °C) morfolinnal az előző példában leírt módon reagáltatjuk. A kapott 3,6-idietoxi-4-«nörfoHno-pirida2in 15 62—i63 °C-on olvad, a hidrioklorid olvadáspontja 144—145 °C. 12. példa: 20 3,0 g ( 3,'6-diklór-4-((í2Hmetoxiettl)Hmetilamino-piridazint 0,7:5 g nátriumnak 30 ml butanollal iképezett oldatához adunk és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 25 a maradékot forrásban levő petroléterrel (fp. 80—,100 °C) extraháltjuk. Az extraktot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A viszszaimaradó olajat éteriben oldjuk és sósavval kezeljük. A kapott 3,i6-dii-n-butoxá-4-(2-:metoxi-30 etil)-metLlaminoHpiodazin-hiidroklorid 129—130 °C-on olvad (2-ibutanünos kristályosítás után). Kitermelés: 0,8 g. A fenti eljárást azzal a változtatással végez-35 züík el, hogy n-butanol helyett n-propanolt alkalmazunk és a reakcióelegyet zárt csőben 24 órán át 150 °C-.oin melegítjük. A kapott 3,6-^di--n^prc^oxi-4H(2^metoxietli^)-^metilamLno-piridazin-foidroklorid 126—1.27 °Cnon olvad. 40 A kiindulási anyagként felhasznált 3,i6-diklór-4-í (l2Hmetoxietil)-imetil-aminoHpiridazint oly módon állíthatjuk elő, hogy 10 g trilblornpiridazin, 10 g (i2-metoxietil)-ítnetila,min és 100 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 45 8 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot forró petroléterrel (fp. 80—100 °C) extraiháljuk. A petrolétert ledesztilláljuk. Olaj alakjában a kívánt pinidazin-származékot kapjuk, mely gyakorlatilag tiszta, azonban kí-50 vánt esetben kovasavon történő kromatografálással (eluáiószer benzol) analitikai tisztaságii termékké adakítható. 13. példa: 55 2 g 3,6-di-(2Hetoxi~etoxi)^4-klór-piridazin és 6 ml morfolin elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a terméket a 11. példáiban megadott módon izoláljuk. 60 A kapott 3,i6-ídw(!2-etoxi-Jetoxi)-4Hmorfolino-pirddazin-hidrokilorid 134—li3S °C-on olvad. Kitei-melés: 1,0 g. A fenti eljárást azzal a változtatással végez-65 züfc el, hogy kiindulási anyagként morfolin he-5
