161877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek N-oxidjainak előállítására
161877 íkálifcus vizes oldattal (pl. vizes nátriumhidrogénlkanboniát-ioldattal) kirázzuk, a kapott vizes extraktot a feles mennyiségű sav kiesapása céljából megsavanyítjuk, a kiváló savat leszűrjük, majd a szűrletet semlegesítjük vagy gyengén meglugositj.uk. A (II) képletű vegyületek N-oxidációja általában Ni- és N3-oxidok keverékének képződéséhez vezet. Az izomer reakció-termékek szétválasztását célszerűen %!romatog!ráfiiás úton (pl. oszlopkromatográfiával és/vagy átikristályosítással (előnyösen poláros oldószerekiből, pl. alkoholokból; vízből stb.) hajthatjuk végre. A savaddicióis sók előállításához különösen gyógyászati szempontból alkalmas savakat (pl, szervetlen savakat, pl sósavat, kénsavat, foszforeavat stb.) vagy szerves savakat (pl. citromsavat, maleinsavat, fumiársaviat, borkősavat stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik erős antibakteriális hatással rendelkeznek. E vegyiületek továbbá szulfonamidok (pl. sulfisoxazol, sulfadimatlhoxin, Sulfamethoxazol, 4-szuManikmidoj5,!6-idimetoxÍHpirimidin, 2--szulfanikmido-4,5-diimetil-pirimidin vagy szulfakinoxalin) aktivitásának potencirozására képesek. Igen előnyösek a 2,4-dia!mino^(3,4,5-trimetoxiibenzil)-,pirimidin N-oxidjad. Egy vagy töibb találmányunk szerinti N-oxid szulfonaimidokkal képezett kombinációját az embergyógyászatban orálisan, reíktálisiarn vagy paiienterálisan alkalmazhatjuk. Az N-oxid* és a szulfonamid súlyaránya tág határok — pl. 1:20 és 1:1 — között változhat és előnyösen 1:5 lehet. A tabletták pl. 80 mg (I) kópletű N-oxidot és 400 mg sulfiamethoxazolt, a gyermekgyógyászatban felhasznált tablettáik 20 mg (I) képletű N-oxidot és 100 mg suifamethoxazolt; a szirupok (pro 5 ml) 40 mg N-oxidot és 200 mg sulfamethoxazolt tartalmazhatnak. Az (I) képletű vegyületeiket ós sóikat a gyógyászatiban a hatóanyagot . és orális, rektális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagot (pl. vizet, zselatint, gumi arabioumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumszteaiPáitot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat — mint szirup, injekciós oldat —, szuszpanzió vagy emulzió) alakjában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az R1 , R 2 és R 3 helyén alkoxi-icsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő hidráit trialkoxi-faihéjisavésztert formilezik, a kapott a^formil-ibidrafahéjsavésztert guanidinnal történő kondenzációval a megfelelő 2-amino-4--oxi-5-Jbenzil-pirimidinné alakítják és a kapott 5 terméket .klórozzák, majd animálják (366J&35 sz. svájci szabadalmi leírás). A benzil-csoporton ibróimhelyettesítőt hordozó (II) általános képletű kiindulási anyagok a megfelelő, halogént nem tartalmazó vegyület brómozásával készíthetők. 10 (1.204.678 sz. NSZK szabadalmi leírás). A (II) általános képletű kiindulási anyagok másik előállítási eljárása szerint a megfelelő helyettesített benzaldehidet alMlifémalkoholát és alkanol jelenlétében alfcoxipropionaldehiddel reagáltat-15 ják, majd a kapott terméket guanidinnel kondenzálják (255.423 sz. osztrák szabadalmi leírás). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 20 1. példa: 14,5 g 2,4-diaminon5-<í3,4J 5-trámetoxi-benzil)-25 -pirimidint 250 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz egyszerre 12 g m-klóupei1benzoesava1 adunk. Az elegyet az anyagok teljes feloldódásáig melegítjük; a hőmérsékletet hideg fürdő segítségével 30 °C alatt tartjuk. A realkeióele-30 gyet 60 órán át 40 °Oon tartjuk, majd lehűlni hagyjuk és vizes nátriumihidroi@énlkarbonát-oldattal erősen kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, sósaivval kongóra megsaviainyítjuk, a kiváló m-klór-ibenzoesavat szűrjük és a szűrletet vá-3.5 kuutmiban 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot kevés víziben enyhe melegítés közben oldjuk, az oldat pH-ját tömény aramániával 8— 9-re állítjuk be és állni hagyjuk. Két vegyület keveréke kristályosodik ki; a komponenseket 40 többszöri vizes és n-propanolos átoldással választ hatjuk szét. A kapott termékek a 2,4-diamkio -ŐH(3,4,5-trimetoxd-\benzü)-pkimádin Ni- és N3-oxidjai. A szétválasztást vékonyrétegkromatográfiás úton (szilikagél-lemezéken; futtatószer 45 80:20:il arányú kloroform m-propanol :töménj ammónia elegy) végezzük el. Az Ni-oxid 260 °C-on (ibomlás; kitermelés 2,75 g, Ii8,il5l%) és az N-oxid 225-^227 0 C-on olvad (kitermelés: 3,75 g, 24,6%). 50 2. példa: 13 g 2,4-diamino^5-i(i3^4-dimetoxi->benzil)-,piri-55 midin 250 ml metilénkloiriddal képezett oldatához keverés közben egyszerre 12 g m-klóriperbenzoesavat adunk. Enyhe felmelegedés közben néhány perc alatt átlátszó oldat képződik, melyet 48 órán át 40 °C-on tartunk. A realkcióele-60 gyet lehűlni hagyjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, sósavval kongóra megsavanyítjuk, a kiváló m-klór^benzoesavat szűrjük és a szűrletet vákuumaiban 20 °C-on szárazra pároljuk. A mara-65 dákot kevés vízben szuszpendáljuk, a szuszpen-2
