161866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-metoxiaminok és sóik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. IV. 20. (GO—1132) Módosítási elsőbbsége: 1971. II. 05. Közzététel napja: 1972. VI. 28. Megjelent: 1974. III. 30. 161866 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 31/20 Feltalálók: Dr. Kasztreiner Endre vegyész, 21,5%, Dr. Vargha László vegyész, 10,0%, Dr. Szilágyi Géza vegyész, 21,5%, Dr. Huszti Zsuzsanna vegyész, 20,0%, Dr. Borsy József orvos, 15,0%, Szakály Ferencné Kosáry Judit vegyész, 7,0%, Dr. Elek Sándor orvos, 2,5%, Dr. Polgári István állatorvos, 2,5%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás piridil-metoxiaminok és sóik előállítására Ismeretes, hogy a hisztamin döntő hatást fejt ki élettani és kórélettani folyamatokban. A hisztamin képződése az élő szervezetben a hisztidin-dekarboxiláz enzim működésének függvénye >[S. M. Rapoport: Medizinische Biochemie, 3. kiadás, 465 old. (1065)]. Egyes szuibsztituált benziloxiaminok gátló hatást fejtenek ki a hisztidin-dekarboxiláz enzim működésére {E. L. Schumann és munkatársai, J. Med. Chem. 7, 329 (1964)]. A vegyületcsaport egyik hatékony anyaga a 3--hMroxi-4-bróm-lbenziloxiamin [R. J. Levine és munkatársai, Biodhem. Pharmacol. 14, 139 (1965)]. A benziloxiaminok előállításának általános sémája abban áll, hogy a hidroxilamin valamely, nitrogénen védőosoporttal ellátott származékát (benzhidroxámsav, N4iidroxi^uretán, N4iidroxi-ftálimid) helyettesített benzilhalogeniddel reagáltatjuk, majd a védőcsoportot lehasítjuk {A. O. Ilvespää és A. Marxer, Chimia IS, 1 (1964)]. Ismeretes továbbá az irodalomból a piridil-4--metoxianün [Ju. V. Markova és munkatársai, Zsurnal Obscsej Himii 3, 1207 (1967)], melyet antituberkulotikus hatás elérése céljából készítettek úgy, hogy oximino-ecetésztert 4Hklórmetil-piridinnel reagáltattak, és az így képzett piridil-4-metil-oximino-ecetésztert éteres sósavoldal^al kezelték. Az idézett cikk szerint az oximino-ecetésztert a szerzők 20% hozammal, ebből pedig a piridil-4-metoxiamin dihidrokloridot 21% hozammal tudták előállítani. Ez a módszer általánosításra a következő okok 5 miatt nem alkalmas. Maga az iminoecetészter hidroklorid bomlékony, nedvszívó, tárolásra alkalmatlan anyag, melynek acetonitrilből történő előállításához száraz körülmények mellett sósavgáz alkalmazása szükséges. Tehát e módszer 10 esetében egyrészt a kiinduló vegyületként használt, nitrogénen védőcsoporttal ellátott hidroxilamin-iszármazék képzése is igen gyenge hozammal jár (20%) és költséges, másrészt e kiinduló vegyületből a végtermék előállítása is érzékeny 15 reakció — minthogy sósavgázt tartalmazó éteres közeg alkalmazását teszi szükségessé —, és a piridil-4-metoxiamin kihozatala nagyon alacsony (21%). Ezzel szemben a fentebb említett, általunk alkalmazott módszerekhez szükséges nitro-20 génen védőcsoporttal ellátott hidroxilamki-származékok közül a benzhidroxámsav kálium-sóját benzoesav-etilészter és hidroxilamin reakciójával lehet készíteni 57-^60% hozammal (C. R. Häuser és W. B. Renfrow, Org. Synth. Coll. Vol. II, 67. 25 old.); az N4iidroxi-uretánt klórhangyasav-etilészterfoől és hidroxilaminból 91% hozammal [J. parkt. Chem. 311, 692 .(1969)]; és az N-hidroxi -ftálimidet ftálsavanhidridből és hidroxilaminból 94 %hozammal ,(J. Chem. Soc. 1947, 965). Tehát 30 mindhárom, kiindulóanyagként felhasznált, nit-161866