161848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nortropinon-származékok előállítására
161848 Az új vegyületek a gyógyszerkészítésben szokásos ,módon, >a szokásos adalék-, vivő- és segédanyagok felhasználásával perorális, vagy injekciós beadásra alkalmas gyógyszerré alakíthatók. A találmány szerinti eljárás az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa: Nortrapinon^atiléraketál A fumarát-só olvadáspontja: 194—196 °C. Analízis: C13 HigNO (i összegképlet {Ms.:285,30] alapján: C H N Számított: 54,73% 6,71% 4,91% Talált: 54,94% 7,02% 5,13%, fürdőben hűtjük. Kb. 20 Hgmm-es vákuumban lepároljuk az oldószert, majd 100 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk a bázist, amit háromszor 100 ml kloroformmal extra-5 hálunk. Az oldatot izzított nátriumszulfáttal szárítjuk, majd kb. 20 Hgmm-es vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradék olaj súlya 32 g. 4 Hgmm-es vákuumban ledesztillálva: fp. 4 Hgmm=120—125 °C. Kitermelés: 24 g 10 (69%). A fumarátsó olvadáspontja: 192—193 °C. Analízis: QAiNOe összegképleti[Ms.: 299,33] alapján: 25 104,7 g ,(0,43 mól) N-^etoxi-fearibonil-nortropi- 15 non-etilénketál 280 ml abszolút etanolos oldatához 62,6 g (1,12 mól) káliumhidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció során kivált káliumkarbonátot szűréssel eltávolítjuk, 20 majd a szűrletet 5—10%-os sósavoldattal pH = = 6-ra állítjuk be jeges-vizes hűtés közben. Kb. 20 Hgmm-es vákuumban lepároljuk az oldószert, majd 100 ml 10%-os nátriumhidroxidoldattal felszabadítjuk a bázist, amit háromszor 100 ml kloroformmal extrahálunk. Az oldatot izzított nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd vízsugárszivattyúval létesített vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradék barna színű olaj. Hozam: 55,0 g. 5 Hgmm-es vákuumban desztillálva fp. 5 Hgmm= 118—125 °C. Kitermelés: 46,5 g (71%). A klórhidrát olvadáspontja: 189—193 °C. Analízis: CgH^NClOi összegképlet fMs.: 205 69] alapján: C H N Cl Számított: 52,55% 7,84% 6,81% 17,23% Talált: 52,71% 8,11% 6,80% 16,90%, 30 35 40 45 50 2. példa: Nortropinon-propilénketál 51,5 g (0,2,1 mól) N^etoxi-Jkarbonil-nortropinon-propilénketál 200 ml abszolút etanollal készült 55 oldatához 45 g (0,80 mól) toáliiumihidiroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció során kivált kaiiumkarbonátot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 5—10%-os sósavoldattal pH = 6-ra 60 állítjuk be, miközben az elegyet jeges-vizes C H N Számított: 56,18% 7,07% 4,68% Talált: 55,82% 7,25% 4,92% 3. példa: N-Benzoil-nortropinon^stilénketál 7,0 g (0,034 mól) nortropinon-etilénketál-hidrokloridot reagáltatunk 5,3 g (0,038 mól) benzonkloriddal és 3,0 g (0,075 mól) káliumhidroxid 25 ml vízzel készített oldatával. A savklorid teljes elbontásáig 20 °C-on keverjük a heterogén rendszert (kb. 1 óra). 8,3 g fehér kristályos anyag keletkezik, amit petroléterből átkristályosíthatunk. Kitermelés: 89%. Olvadáspont: 89—92 C. Analízis: Ci6 Hi 9 N0 3 összegképlet [Ms.: 273,34] alapján: C H N Számított: 70,30% 6,95%, 5,12% Talált: 70,45% 7,10% 5,13% Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás nortropinon-etilén-, illetve -propilénketál, továbbá N-benzoilvegyületük és savaddíciós, illetve kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy N-etoxi-karbonil-nortropinon-etilén-, illetve -propilénketált poláros közegben alkálifémhidroxiddal reagáltatva hidrolizálunk és dekarboxilezünk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag alkalmazható ásványi vagy szerves savval addíciós sóvá, illetve kvaterner sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben benzoilkloriddal reagáltatjuk, végül a kapott terméket a reakcióelegyből elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist és dekarlboxilezést poláros oldószerben, az oldat forráspontján hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a termék elkülönítését a reakcioelegy semlegesítése, majd az oldószer lepárlása után végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7406031. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 2
