161824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinon-származékok előállítására
11 161824 1.2 oldatlan szervetlen anyagot és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot fölös 10%-os vizes metánszulfonsavban oldjuk, aktív szénnel mentesítjük az oldatlan semleges résztől és szűrünk. A szűrletet koncentrált ammóniával lúgosítjuk 5 és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroform-extrák tumokat bepárlás után alumíniumoxidon (I—II aktivitású) kromatografáljuk. A kloroformeluátumok szolgáltatják az lg képletű 2-metü-3-(p-klórfenil)-4-(/^dimetilamino- 10 etil)-l,4-behzoxazepin-5(4H)-ont, egy sárga olajat. (Kitermelés 29,7 g.) A szabad bázist acetonban oldjuk és a számított mennyiségű metánszulfonsavval semlegesít- 15 jük. Az oldat éteres hígításakor kiikristályosodik a metánszulfonát színtelen pikkelyek alakjában, op.: 196—197p . A 2^metil-3-(p-klórfenil)-l,4-benzoxazepin-5- 20 (4H)-on az alábbiak szerint állítható elő: 68,5 g (0,5 mól) szalicilsavamidot, 136,4 g (0,55 mól) p^klór-ia-bróm-propiofenont, 300 g hamuzsírt és 4 g káliumjodidot keverés közben 1000 ml acetonban 20 órát forralunk visszafolyatás 25 közben. Szűrés után bepárolunk és a maradékot ecetészter-éter-ből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában kapjuk a 2-(a-metil-'/?-oxo-p-Mór-£enetoxi)-.benzamidot; op.: 154— 155°. 30 30,4 g (0,1 mól) ilyen amidot 750 ml toluolban oldva, 3 g p-toluolszulf onsav hozzáadása után, forralunk a vízleválasztóval felszerelt készüléken. 8 óra elteltével levált a várt mennyi- 35 ségű (1,8 ml) víz. Bepároljuk a lombik tartalmát, a kristályos maradékot kloroformban oldjuk és vízzel kétszer extraháljuk. Nátriumszulfát fölötti szárítás és az oldószer vákuumlepárlása után a kristályos maradékot éterrel dige- 40 raljuk és aztán leszívatjuk. Színtelen tűk alakjában kapjuk a 2-metü-3-(p-klórfenil)-l,4-benzoxazepin-5(4H)-ont. Op.: 169—170°. 7. példa: 45 14,3 g (0,05 mól) 2-metil-3-(p^klórfenil)-l,4--benzoxazepin-5(4H)-on, 30 g hamuzsír, 9,9 g (0,0625 mól) y-dimetilaminopropilklorid-hidro- 50 klorid és 1 g káliumjodid keverékét 700 ml acetonban 24 órát forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hozzáadunk még egyszer 5 g-t a hidrokloridból és 15 g hamuzsírt és erélyes keverés közben további 24 órát forraljuk vissza- 55 folyatás közben. Leszívatjuk az oldatlan szervetlen anyagot és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot fölös 10%-os vizes metánszulfonsavban oldjuk, aktív szénnel mentesítjük az oldatlan semleges résztől és szűrünk. A szűrletet 60 koncentrált ammóniával lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroform-extraktumokat bepárlás után alumíniumoxidon (I—II aktivitású) kromatografáljuk. A kloroformeluátumok színtelen olajként szolgáltat- 65 ják a 2-metil-3-(pHklórfenil)-4-(y^dimetilaminopropil)-l,4-ibenzoxazepin-5(4H)-ont. (Kitermelés 16,6 g.) A hidroklorid acetonból kristályosítva színtelen prizmákban válik ki. Op.: 182— 184°. 8. példa: 14.1 g (0,05 mól) 3-fenil-8-nitro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 25 g hamuzsír, 9,0 g (0,0625 mól) ytf-dimetilaminoetilklorid^hidroklorid és 1 g káliumjodid keverékét 1000 ml acetonban 20 órát forraljuk visszafolyatás közben. Leszívatjuk az oldatlan szervétlen anyagot és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot fölös 10%-os vizes metán^szulfonsavban oldjuk, aktív szénnel mentesítjük az oldatlan semleges résztől és szűrünk.. A szűrletet 'koncentrált ammóniával lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroform-extraktumokat bepárlás után alumíniumoxidon (I—II aktivitású) kromatografáljuk. A kloroform-eluátumok az Ii képletű sárgás üveges gyantát, a 3-fenil-4-(/?-dimetilaminoetil)-8-nitro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-ont szolgáltatják. (Kitermelés 12,7 g.) A bázis oxalátja aceton-metanol elegyből sárgás tűk alakjában kristályosodik, op.: 166— 168°. A 3-fenü-8-nitro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on az alábbiak szerint állítható elő: 18.2 g (0,1 mól) 4-nitro^szalicilsavamidot, 17,8 g (0,115 mól) fenacilkloridot, 50 g hamuzsírt és 1 g káliumjodidot 750 ml acetonban 30 órát forralunk visszafolyatás közben. Az oldatlan anyagot lehűlés után leszívatjuk és kevés acetonnal mossuk. A nuccslepényt 500 ml vízzel elkeverjük, majd újból leszívatjuk. A nuccsfejben maradó sárga anyag a 2-(fenaciloxi)-4-nitrobenzoesavamid. Op.: 230° (boml.). 13,0 g (0,0435 mól) ilyen amidot 1 g p-toluolszulf onsav jelenlétében 1000 ml toluolban 15 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben a vízleválasztóval felszerelt készülékben. A még forró, sárga oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 0°Ton állni hagyjuk. Eközben telített-sárga pikkelyek alakjában kikristályosodik a 3-fenil-8-nitro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on. Op.: 224—226°. 9. példa: 50 mg 3-fenil-4-(^-dimetílaminoetil)-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on maleátot tartalmazó tabletták pl. az alábbi összetételben állíthatók elő: Tablettánkénti összetétel: 3-fenil-4-(/S-dimetilaminoetil)-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on-maleát búzakeményítő tejcukor kolloid kovasav 50 mg 59 mg 70 mg 10 mg talkum 10 mg magnéziumstearát 1 mg 200 mg 6
