161824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinon-származékok előállítására

161824 tilén-(l ,5)-t, 2,4-dimetil-3-tiapentilén-(l ,5)-t, 3-aza-pentilén-(l,5)-t, a 3-kis szénatomszámú alkil-3-aza-pentilén-(l,5)-t, pl. 3-metil-3-aza-pentilén-(l,5)-t, a 3-(hidroxi-kis szénatomszámú alkil)-3-aza-pentilén-(l,5)-t, pl. 3-(/?-hidroxietil)-3-aza-pentüén-(l,5)-t, a 3-oxahexilén-(l,6)vagy 3-azahexilén-(l,6)-csoportókat, az adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, így pl. metilezett ciklopropilt, ciklopentilt vagy ciklohexilt, vagy a ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metil- vagy -etilcsoportokat. Az R aminoalkil rész amino-csoportja elsősorban egy di-kis szénatomszámú alkilaminocsoport, pl. dimetil-, dietil-, N-metil-N-etil, dipropil-, diizopropil-, dibutil-, di-szek.-butilvagy di-amil-amino-csoport vagy egy adott esetben a C-n kis szénatomszámú alkut tartalmazó és/vagy a gyűrűben ^-helyzetben egyszeresen telítetlen pirrolidino- vagy piperidinocsoport vagy egy adott esetben a C-n kis szénatomszámú alkillal szubsztituált piperazino-, N'-kis szénatomszámú-alkil- vagy N'-(hidroxikis szénatomszámú-alkil)-piperazino-, tiomorfolino- vagy morfolino-csoport lehet. Tercier alifás amino-csoport, amelynek az egyik szubsztituense a gyűrűtag-nitrogént az amino-csoporthoz fűző alkilén-csoporthoz kapcsolódik, például az N-kis szénatomszámú-alkilpirrolidinil-2- vagy -3-kis szénatomszámú-alkilamino- vagy N-kis szénatomszámú alkilpiperidil-2-, vagy -3- vagy -4-kis szénatomszámú alkilamino-csoport. Az amino-csoportot a gyűrűtag-nitrogénhez kapcsoló alkilén-csoport például egy egyenes vagy elágazott kis szénatomszámú alkilén-csoport előnyösen legfeljebb 6 szénatommal, amely a két nitrogénatomot 2,5, elsősoreban 2—3 szénatom segítségével választja szét, pl. a butilén-(l,4)-, pentilén-(l,5)-, pentilén-(2,5)-, butilén-(2,4)-, propilén-(l,2)-, propilén-(2,3)-, butilén-(3,4)- vagy különösen az etilén-(l,2)- vagy propilén-(l ,3)-csoport. Az R' alkil-csoport elsősorban kis szénatomszámú alkil-csoport — lásd az alábbi részletezést —, de különösen metil-csoport. A Ph o-fenilén-csoport lehet helyettesítetlen vagy egy több szubsztituenssel helyettesített. Szubsztituensként elsősorban a kis szénatomszámú alkil-csoportok vagy alkoxi-csoportok, a halogénatomok, trifluormetil-csoportok és a nitro-csoportok jönnek számításba. Egy minden esetben jelenlevő szubsztituens célszerűen 7-es helyzetű. A Ph' fenil-csoport elsősorban szubsztituálatlan lehet vagy hordozhat egy vagy több helyettesítőt is. A helyettesítők előnyösen azok, amelyeket a Ph o-fenilén-csoportnál már említettünk. Kis szénatomszámú alkil-csoportok alatt elsősorban a legfeljebb 6 szénatomosokat értjük, pl. a metil-, etil-, propü-, izopropil-esoportot, az egyenes vagy elágazott, tetszőleges helyzetben kapcsolódó butil-, pentil- vagy hexil-csoportot. Kis szénatomszámú alkoxi-csoportok alatt elsősorban a legfeljebb 6 szénatomosakat értjük, 5 pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-csoportokat, az egyenes vagy elágazott butoxi-, pentiloxi- vagy hexiloxi-csoportokat. Halogénatomként elsősorban a fluor-, klór-, bróm- vagy jód-atom jön számításba. 10 Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Így pl. a gyulladásgátló hatás mellett — amelyet állatkísérlettel mutattunk ki, pl. a patkánykaolin-pataödématesztjénél 10—100 mg/kg-os orális adagolással 15 elsősorban analgetikus hatásukkal tűnnek ki — amelyet állatkísérlettel mutattunk ki pl. az egér Writhing-szindróma-tesztjénél 10—100 mg/kg-os orális vagy szubkután adagolással. Továbbá hatékonyaknak bizonyultak a Mescalin-okozta 20 pszichomotorikus izgalom ellen is, ez pl. egéren mutatkozott, 30—100 mg/kg orális adagolásnál. Az új vegyületeket tehát antiflogisztikumokként és pszichofarmakológiai hatáskomponenst tartalmazó enyhe analgetikumként al-25 kalmazhatjuk. Az új vegyületek azonban értékes közbenső vegyületek is egyúttal, hasznos, különösen farmakológiailag hatékony vegyületek előállítására. 30 Különösen kiemelendők az la általános képletű vegyületek — ahol alk 2—4, elsősorban 2 vagy 3 szénatomszámú alkilén-csoport, Rí di-kisszénatomszámú alkilamino-csoport, de másodsorban jelenthet egy adott esetben a C-n kis 35 szénatomszámú alkilt tartalmazó és/vagy a gyűrűben /^-helyzetben egyszeresen telített pirrolidino- vagy piperidino-csoportot vagy egy adott esetben a C-n kis szénatomszámú alkillal szubsztituált piperazino-, N'-kis szénatomszámú-alkil-40 vagy N'-(hidroxi4tisszénatomszámú-alkil)-piperazino-, tiomorfolino- vagy morfolino-csoportot is, R2 kis szénatomszámú alkil-osoport, vagy előnyösen hidrogénatom és R3, R4, R5 és R6, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözők, je-45 lenthetnek hidrogénatomokat, kis szénatomszámú alkil- vagy -alkoxi-csoportokat, halogénatomokat, trifluormetil-csoportokat vagy nitrocsoportokat. 50 Az la általános képletű vegyületek közül is kitűnnek az la' • általános képletűek — ahol n 2—3 egész szám és Rí, R2, R3 és R5 a fenti jelentésű —. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol Rí di-kis szénatomszámú alkilamino cso-55 port és n, R2, R3 és R5 a megadott jelentéssel bír.. Egészen kiemelt farmakológiai értékű a 2-metil-3-(p-klórfenil)-4-(7-dimetilaminopropil)-l,4--benzoxazepin-5(4H)-on, valamint a 3-fenü-4-60 -(/?-dimetilaminoetil)-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-on analgetikus hatás folytán. Maleát alakjában például egérnek orálisan beadva 10—20 mg/kg adagban jelentős antinociceptiv hatás mutatkozik, ami ugyancsak bekövetkezik, ha a 3-fenil-4-65 -(^-dimetilammetil).8-nitro-l ,4-benzoxazepin-2