161819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-arilpropil-N'-aril-piperazin-származékok előállítására
161819 3 4 Ar—CH2—CH—NH—CHa—CHo—NH—Ar! , I VI CH3 általános képletű racém vagy optikailag aktív, kétszer szekunder diamint — ebben a képletben Ar és Ari a fenti jelentésűek — egy X—CH 2—CH 2 —X VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű —, előnyösen egy dihalogénetánnal, elsősorban dibrómetánnal reagáltatunk. A b)—d) eljárásváltozatokat előnyösen savlekötőszer jelenlétében magasabb hőmérsékleten végezzük. Egy további találmány szerinti eljárás abban áll, hogy e) egy VIII általános képletű vegyületet — eben a képletben Ar és Ari a fenti jelentésűek, és A egy —CO—CH2—, —CO—CO— vagy —CH2—CO— képletű csoportot jelent — egy fémhidriddel, például litiumalumíniumhidriddel redukálunk. A redukció azonban csak akkor hajtható végre, ha a VIII általános képletű kiindulási vegyület nem tartalmaz az alkalmazott fémhidriddel redukálható további csoportokat. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar, illetve Ari 1,4-ibenzodioxanilcsoportot vagy 3,4-metiléndioxifenilcsoportot jelent, előállíthatók továbbá f) egy IX általános képletű vegyületnek — ebben a képletben M Ar jelű csoportot vagy [a] képletű csoportot és Mi Ari jelű vagy [a] képletű csoportot jelent, amikor is M és Mi közül legalább az egyiknek [a] képletű csoportnak kell lennie — X—(CH 2)„—X X általános képletű vegyülettel való reagáltatásával — ebben a képletben X a fenti jelentésű, de előnyösen halogénatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2. A reakciót ugyancsak előnyösen savlekötőszer jelenlétében melegítéssel hajtjuk végre. Az a)—f) eljárások kiindulási vegyületei részben ismertek. A még ismeretlen vegyületek könnyen előállíthatók a kémiai kézikönyvekben, például a Houben—Weil: „Methoden der organischen Chemie" 1. és 2. kiadásában leírt alkalmas eljárások szerint. A II általános képletű vegyületek például a J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954) és J. med. Chem. 8, 332 (1965) szerint állíthatók elő. Az elektrofil-l-arilpropil(2)-vegyületekhez észterezéssel juthatunk az l-arilpropanol(2)-vegyületekből (lásd a 8. és 9. példát), az 1-arilpropanon(2)-vegyületek viszont (ezekből állíthatók elő az l-arilpropanol(2)-vegyületek litiumaluminiumhidriddel való redukcióval) például az Organic. Syntheses, Coll. Vol. IV, 573 szerint készülhet-A III általános képletű vegyületekhez például úgy juthatunk, hogy egy megfelelő l-aril-2--brómpropanon(l)-vegyületnek egy II általános Isepletű vegyülettel való reagáltatásával kapott N- [l-aril-l-oxo-prapil-t(2)] -N'-(arili)-piperazint a 23 412/64 számú japán szabadalomban leírt eljárással redukálunk, és az így kapott N-[l-aril-l-hidroxipropilH(i2)]-N'-((arili)-piperazint szokásos módon, például az 1 212 973 számú közzétett német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint tionilkloriddal vagy a J. Chem. Soc. 1963, 1385 eljárás szerint foszforpentakloriddal halogénezzük (lásd a 4. példát). A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű bisz-(/í-halogénetil)-anünok a megfelelő Q—NHj általános képletű aminoknak — ebben a képletben Q a fenti jelentésű — etilénoxiddal, illetve egy halogénetanollal való reagáltatásával és az így kapott bisz-(yS-hidroxietil)Haminoknak tionilkloriddal, illetve foszforpentakloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Az V és VI általános képletű kiindulási vegyületek például az 1 212 973 számú német szövetségi köztársasági közzétett szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel, a VII és X általános képletű vegyületek pedig részben a megfelelő glikolok észterezésével, részben a megfelelő alkének halogénezésével vagy a megfelelő alkánokban hidrogénnek halogénnel való szubsztituálásával állíthatók elő. A VIII általános képletű kiindulási vegyületek például a J. med. Chem. 7, 154—158 (1964) módszere szerint és a IX általános képletű kiindulási vegyületek előnyösen ennek a leírásnak az a) eljárásváltozatával analóg módon állíthatók elő, amikor is a II általános képlettel analóg szubsztituált arilpiperazinokból indulunk ki. Az I általános képletű vegyületeknek a —CH(CH3)-csoportban aszimmetrikus szénatomja van, és ezért racemátok és optikailag aktív antipódok alakjában fordulnak elő. Az optikailag aktív vegyületekhez úgy juthatunk, hogy az 1—4. példákban már a —CH(CH3)-csoportot tartalmazó, optikailag aktív segédsavak, például dibenzo-D-borkősav vagy D-3-brómkámfor-8--szulfonsav segítségével átalakítjuk a diasztereomer sókká, és ezeket frakcionált kicsapással vagy frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek szokásos módon, például alkalmas savakkal való reagáltatással átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Erre a célra alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav, borostyánkősav és borkősav. Az I általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóiknak értékes terápiai, elsősorban központi csillapító hatásuk van, igen csekély toxicitás mellett, és ezért csillapítószerekként, nappali nyugtatószerekként és neuroleptikumokként használhatók 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
