161798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa(T-butil-amino)- propiofenonok előállítására
161798 6 mítva. A legelőnyösebb dózisnagyság 30 mg/kg—70 mg/kg közötti. Az I általános képletű vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit napi négy adagra osztva használjuk gyógyászati kezelésre, megjegyezve azt, hogy a gyógy- 5 szerek napi adagolása a kezelendő páciens állapotától és az orvos utasításaitól függően változhat. A humángyógyászatban az I általános képletű vegyületet, vagy annak savaddiciós sóit (a 10 bázisra számítva) perorális vagy kúp alakjában történő beadásnál, 15 mg—500 mg, főként 100 mg—300 mg dózisnagyságban legelőnyösebben pedig 125 mg—250 mg napi dózisban alkalmazzuk. A dózisok az I általános kép- 15 létű, bázisalakú vegyületek .súlyára vonatkoznak, megjegyezve azt, hogy a gyógyászati készítményekben a hatóanyag előnyösen gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddiciós só alakjában van jelen. 20 Az I általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó perorális egységnyi dózis (például ostyatok, tabletta vagy kapszula) egy- vagy több gyó- 25 gyászatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmazhat. A vivőanyag lehet szilárdállapotú, minf laktóz, tengerikeményítő, mikronizátorban őrölt szilikagél és hasonló gyógyászatban alkalmazott segédanyagok. 30 Rektális alkalmazásra kúpokat készítünk, amelyek az I általános képletű hatóanyagon kívül gyógyászatilag elfogadható vivoanyagként kakaóvajat tartalmaznak. Parenterális alkalmazásra vivőanyagként vízzel készített steril 35 oldatot vagy szuszpenziót vagy más gyógyászatilag elfogadható folyékony vivőanyagot alkalmazunk, vagy a gyógyászati dózisegységet ste^ ril por alakjában ampullába beforrasztjuk és felhasználáskor egy gyógyászatilag elfogadható 40 steril folyadékkal felhígítjuk. A találmány szerinti módon készített gyógyászati készítmények egy vagy több komponenst, mint higítószereket, puffert, ízesítő- 45 szert, kötőanyagot, felületaktív anyagot, sűrítőanyagot, siklatószert, konzerválószert vagy hasonló segédanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények formulázása úgy történik, hogy a komponenseket összekeverjük, 50 adott esetben a képződött masszát megformázzuk és megfelelő tartályokba betöltjük. Az I általános képletű vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények depressziós állapotok gyógykeze- 55 lésére alkalmazhatók. A gyógyászatilag elfogadható sók készítéséhez a következő savak alkalmazása vált be: sósav, kénsav, foszforsav és toluolszulfonsav. A találmány szerinti eljárás további részié- 60 teit a kiviteli példák kapcsán ismertetjük. 1. példa: m-klór-a-t-butilamino-propiofenon előállítása 65 a) m-klór-propiofenon 21 g etilmagnéziumkloridhoz (3 mól) 45 perc leforgása alatt hűtés és keverés közben 668 g (5 mól) m-klór-benzo-nitrilt adunk éterben. A képződött oldatot gyenge forralás közben viszszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat tartjuk. A reakciókéveréket ezután hideg híg sósavval hidfolizáljuk az étert ledesztilláljuk és a vizes oldatot 1 óra hosszat, 90 °C-on melegítjük. Ezután a lombikot lehűtjük és kristályokkal beoltjuk. A kivált szilárd ketont hideg vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Az átkristályosított keton olvadáspontja 39—40 °C, súlya 750 g. Analízis (C^H^NOCk): Számított: C: 56,53%, H: 6,93%, N: 5,07% Talált: C: 56,74%, H: 7,03%, N: 4,85%, Ultraibolya abszorpciós spektrum vízben: max. (nm) min. (nm) 211 22,900 228 2,762 253 12,200 280 1,050 304 1,460 Mágneses magrezonancia spektrum: A spektrum a feltételezett szerkezettel összhangban volt. b) m-klór-ioc-bróm-propiofenon; 698 g (415 mól) m-klór-propiofenont metilénkloridban feloldunk. Az oldatot aktívszénnel (Darco) és magnéziumszulfáttal két óra hoszszat keverjük, majd szűrjük. Ezután keverés közben metilénkloridben 662 g (4,15 mól) brómot adunk hozzá. Amikor a bróm színe teljesen elhalványul, akkor az oldószer vákuumban ledesztilláljuk. Forráspont 9 Hgmm-nél: 148 °C—148,5 °C Forráspont 3,5 Hgmmnél: 125 °C Törésmutató nffl D: 1,5800 c) m-klór-oc-t-butilaminopropiofenon-hidro-klorid. A b) példában kapott olajos maradékot 1300 ml acetonitrilben feloldjuk. Ehhez 733 g t-butilamint adunk 1300 ml acetonitrilben, miközben a hőmérsékletet 32 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket éjjelen át állni hagyjuk. Állás után 4200 ml víz és 2700 ml éter között megosztásnak vetjük alá. A vizes fázist további 1300 ml-es éteradaggal extraháljuk. A'z egyesített éteres fázisokat 4200 ml vízzel mossuk, amelyhez sósavat adunk, míg a vizes fázis 9 pH-értékre áll be. A vizes fázist ezután elválasztjuk, 500 ml éterrel mossuk, majd leöntjük. Az egyesített éteres fázisokat 560 g jéggél és 324 ml koncentrált sósavval elkeverjük. Az éteres fázist elkülönítjük, majd ismét 200 ml vízzel és 50 ml koncentrált sósavval mossuk. A két utolsó savas fázist egyesítjük és vákuumban bepároljuk, míg kristályok je-3
