161787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E2-prosztaglandin vagy F2alfa-prosztaglandin trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának kristályos alakban való előállítására
9 ségű PGE2 kiindulóanyagot alkalmazunk. A fent megadotthoz hasonló minőségben kapjuk a PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóját, szabadon ömleszthető kristályos alakban. 3. példa: A PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának előállítása szabadon ömleszthető kristályok alakjában 36,5 mg trisz-(hidroximetil)-aminometánt 0,4 ml dimetilszulfoxidban oldunk és ezt az oldatot 25 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 116 mg PGE2 1 ml acetonitrillel készített oldatához. Az így kapott elegyhez fokozatosan, keverés közben további 3 ml acetonitrilt adunk. Ekkor az elegy kevéssé zavarossá válik. Ezután még további 15 ml acetonitrilt adunk hozzá keverés közben, az elegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd lassan felmelegedni hagyjuk 25 °C-ig. A pelyihes alakban leváló kristályokat nyomás alatti szűréssel (nitrogén-légkörben) elkülönítjük, a szűrőn acetonitrillel mossuk, majd 25 °C hőmérsékletű nitrogéngázáramnak a szűrőn levő szilárd anyagon keresztül történő vezetésével 15 percig szárítjuk. Végül a szárítás teljessététele céljából a terméket csökkentett nyomás alatt 20 óra hosszat 30 D C hőmérsékleten tartjuk. Ilymódon 80 mg mennyiségbén kapjuk a PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminome~ -tán-sóját, szabadon ömleszthető kristályos alakban. R/ = 0,3 (TLC — etilacetát — 3% ecetsav. Ha a 3. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett dimetilszulfoxid helyett oldószerként dimetilformamidot vagy metanolt vagy tetrametilkarbamidot alkalmazunk, az előállított sót a fent megadottal egyező mennyiségű, szabadon ömleszthető kristályos alakban kapjuk. Hasonlóképpen, ha a 3. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett acetonitril helyett metilpropilketont, dietilétert, kloroformot, diklórmetánt vagy butironitrilt alkalmazunk, ugyancsak a fent leírt eredménnyel kapjuk a kívánt trisz-(hidroximetil)-aminometánsót szabadon ömleszthető kristályos alakban. 4. példa: A PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának előállítása szabadon ömleszthető kristályok alakjában 48,4 mg trisz-(hidroximetil)-aminometánt hozzáadunk keverés közben 140,8 mg PGE2 0,8 ml dimetilformamiddal készített oldatához. Az elegyhez azután keverés közben, 25 °C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 150 ml acetonitrilt. Az elegyet nitrogén-légkörben 24 óra hosszat hagyjuk állni 25 °C hőmérsékleten. A képződött kristályokat a 3. példában leírt módon elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily-10 módon 50 mg mennyiségben kapjuk a PGE2 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóját, 94,2— 95 °C-on olvadó, szabadon ömleszthető kristályok alakjában. 5 Ha a 4. példában leírt módon dolgozunk, dfe az ott említett dimetilformamid helyett oldószerként szulfolánt alkalmazunk, ugyancsak a fent megadott minőségű, szabadon ömleszthető kristályok alakjában kapjuk, a PG^s trisz-(hid-10 roximetil)-aminometán-sóját. Szabadalmi leírások: 15 1. Eljárás az (I) általános képletű prosztaglandin-származékok — ahol X egy =0 vag\ \ % QJJ csoportot képviselő — trisz-(hidroximetil)- aminometán-sójának sza-20 badon ömleszthető kristályos termék alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az említett prosztaglandin-származék híg acetonitriles oldatát 65—85 °C hőmérsékleten 25 trisz-(hidroximetil)-aminometán egyenértékű mennyiségének tömény, vizes oldatával elegyítjük, a kapott elegyet 20—30 °C hőmérsékletre hűtjük és a kristályképződés befejeződéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a ka-30 pott kristályos terméket elkülönítjük, vagy b) az (I) általános képletben X helyén =0 csoportot tartalmazó E2-prosztaglandin trisz-(hidroximetil)-aminometán-sój ának előállítása esetében az E2 prosztaglandin és a trisz-(hid-roximetil)-aminometán egyenértékű mennyiségeinek valamely vízzel elegyedő, poláros, rendes körülmények között folyékony szerves vegyülettel készített oldatához —20 "C és 40 °C közötti hőmérsékleten valamely kevésbé polá-40 ros, rendes körülmények között folyékony és a poláros folyadékkal elegyedő szerves vegyületet adunk mindaddig, míg az E2 -prosztaglandin trisz-(hidroximetil)-aminometán sója legalább részlegesen kicsapódik, azután a kapott elegyet 45 a kristályképződés befejeződéséig —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott kristályos terméket elkülönítjük. (ElsőbDség: 1971. május 28.) 50 2. Eljárás az (I) általános képletű prosztaglandin-származékok — ahol . TT X egy =0 vagy •' QH csoportot képvisel — trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának szaba-55 don ömleszthető kristályos termék alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy az említett prosztaglandin-származék híg acetonitriles oldatát 65—85 °C hőmérsékleten trisz-(hidroximetil)-aminometán egyenértékű meny-60 nyiségének tömény, vizes oldatával elegyítjük, a kapott elegyet 20—30 °C hőmérsékletre hűtjük és a kristályképződés befejeződéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott kristályos terméket elkülönítjük. (Elsőbbség: 1970. 65 június 1.) 5
