161784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepinek előállítására
13 161784 14 3. példa: 8-Klór-l-metil-6-(2,6-difluorfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 6,0 g (0,0186 mól) l,3-dihidro-7-klór-5-(2,6-dif luorf enil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion és 4,14 g (0,0558 mól) ecetsav-hidrazid 250 ml 1-butanollal készült oldatát visszafolyatás közben forraljuk. Az első órában nitrogénáramot vezetünk a reakcióelegyen keresztül, a keletkezett hidrogénszulfid eltávolítása céljából. A forralást nitrogénatmoszférában még 18 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet betöményítjük a maradékot vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 6,8 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, ezt etanolból átkristályosítjuk és így két kristálygenerációban 4,5 g (70%) 8-klór-l-metil-6-(2,6--dif luorf enil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint kapunk, melynek olvadáspontja 278—279,5 °C. Analízis a Q7H11CIF2N4 képlet alapján: Számított: 0=59,22%, H=3,22%, 0=10,28%, 1=41,02%, N—16,26%; Talált: 0=59,41%, H=3,31%, 0=10,32%, F=ll,06%, Nt=16,18%. Ha a reakcióelegyet alacsonyabb hőmérsékleten forraljuk (az 1-butanolt etanollal helyettesítjük), vagy ha a reakcióidő rövidebb, úgy a nyíltszénláncú intermediert, a 2-(2-acetilhidrazino)-7-klór-5-(2,6-difluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepint különíthetjük el. Ez az anyag etanolból átkristályosítva 274—277 °C olvadásponttal rendelkezik. Analízis a C17H13CIF2N4O képlet alapján: Számított: C=56,28%, H=3,61%, 01=9,77%, F=10,47%, N=15,45%; Talált: 0=56,02%, H=3,49%, 01=9,78%, F=10,62%, N=15,53%. 4. példa: 8-Klór-l-metil-6-(o-fluorfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 1,52 g (0,005 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(o-fluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion és 1,11 g (0,015 mól) ecetsavhidrazid-oldatát 50 ml 1-butanolban 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben nitrogént buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel és metilénkloriddal kezeljük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd olajjá töményítjük. A nyers olajos anyagot etilacetát-Skellysolve B hexánok elegyével trituráljuk és a kapott szilárd anyagot szűrve 1,32 g 202— 203 °C olvadáspontű szilárd anyagot kapunk. Etilaoetát-Skellysolve B hexánok elegyéből végzett kristályosítással 1,13 g (70%) 8-klór-l-metil-6-(o-f luorf enil)-4H^s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint kapunk, melynek olvadáspontja 5 203—204 °C. Analízis a C17H12CIFN4 képlet alapján: Számított: C=62,49%, H=3,70%, 0=10,85%, F=i5,81%, N=17,15%; 10 Talált: 0=62,39%, H=3,87%, 0=10,91%, F=6,03%, N=17,ll%. 5. példa: 15 l-Metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 4,49 g (0,0179 mól) l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion, 3,98 g (0,0537 mól) ecet-20 sav-hidrazid és 200 ml 1-butanol elegyét 3,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, miközben lassú ütemben nitrogénáramot buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a ma-25 radékot vízben szuszpendáljuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítva 2,97 g (60,6%) l-metil-6-f enil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -30 benzodiazepint kapunk 216—218 °C olvadásponttal. Az analitikai mintát úgy állítjuk elő, hogy a fenti anyagból egy keveset etilacetátból átkristályosítunk, ennek olvadáspontja 230—231 °C. Az UV-spektrum (etanolban) abszorpciós 35 maximumot (Amax ) mutat 216 (e= 34550) m«nál és inflexiós helyek vannak 243 («= 13550) és 280 (£=4300) nyt-nál. Analízis a O7H14N4 képlet alapján: 40 Számított: 0=74,43%, H=5,14%, N=20,43%; Talált: C=74,10%, H=5,18%, N=20,05%. 6, példa: 45 8-Klór-l-propil-6-f enil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin A 2. példában megadott módon 7-klór-l,3-50 -dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont 1--butanolban vajsav-hidraziddal melegítünk és a kapott anyagot 250 °C-ra melegítve 8-klór-l-propil-6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint kapunk 176—176,5 °C olvadásponttal. 55 Az UV-spektrum (etanolban) abszorpciós maximumot ftmax) mutat 209 («=40450) m^-nál és inflexiós helyek vannak 237 (a=14900), 245 (s=15850), 270 (6=5750) és 290 (a=3000) rafinál. 60 Analízis a CigH^Cl^ képlet alapján: Számított: 0=67,75%, H=5,09%, 0=10,53%, N=16,63%; Talált: 0=67,96%, H=5,09%, 0=10,63%, 65 N=16,59%. 7
