161784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepinek előállítására

7 161784 8 3-metil-l ,3-dihidro-5-(o-f luorf enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 7-fluor-l,3-dihidro-5-(o-fluorfenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion, 3-metil-l,3-dihidro-5-(p-fluorfenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion, 7-nitro-l ,3-dihidro-5-(o-klórf enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 8-nitro-l ,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 7-bróm-l ,3-dihidro-5-(o-brómf enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 7-metilszuMinil-l,3-dihidro-5-(o-f luorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion, 7-metil-l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion, 7-metiltio-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-tion, 7-ciano-l ,3-dihidro-5-(o-klórf enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 3,6,8-trimetil-l ,3-dihidro-5-(o-klórf enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 9-propilszulfonil-7-metil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion, 7-trifluormetil-l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion, 7-dimetilamino-l .3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 7-f luor-1,3-dihidro-5-(o-klórf enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 7,8-diciano-l,3-dihidro-5-[p-(metilszulfonil)-fenil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion, 6,9-diklór-l,3-dihidro-5-(p-izopropilfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion, 6,8-dietil-l,3-dihidro-5-(m-etilfenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion, 6-nitro-l ,3-dihidro-5-(o-cianof enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-tion, 7,9-bisz-(dipropilamino)-l,3-dihidro-5-(o-nitrofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion, 9-acetilamino-l,3-dihidro-5-(p-cianofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion, és hasonlók. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a kiválasztott (I) általános képletű 1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-tiont indert szerves oldószerben, . előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban — pl. metanolban, etanolban, 1-propanolban, 2-propanolban, 1-butanolban, 2--butanolban és hasonlókban — az előbbiekben meghatározott megfelelő NH2—NH—

COR (IT. általános képlet) savhidraziddal 60—120 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen az elegy visszafolyatási hőmérsékletére, melegítjük. A találmány előnyös foganatosítási módja értelmében a savhidrazidot az elméletileg szükséges menynyiséghez képest 2—5-szörös feleslegben használjuk, de a reakció ennél kevesebbet vagy többet használva is megvalósítható. A reakcióidő 1—48 óra. A reakció befejeztével a reakcióelegyet bepárolhatjuk és így nyers-terméket kapunk, amely a kívánt (IV) általános képletű 6--fenil-4H-s-triazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepinből és a részben kondenzált (III) általános képletű 2-(2-acilhidrazino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepinből áll. Ezeket elválaszthatjuk egymástól, rendesen a szerves oldószerekben, mint pl. metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, 5 etilacetátban, ezek elegyeiben és hasonlókban megmutatkozó eltérő oldhatóságuk alapján. A (III) általános képletű vegyületet az elválasztás után átalakíthatjuk (IV) általános képletű vegyületté oly módon, hogy 1—10 percig a (IV) 10 általános képletű vegyület olvadáspontja fölé melegítjük. Egy sokkal egyszerűbb módszer szerint a (III) és (IV) általános képletű vegyület nyers elegyet 200—275 °C közötti hőmérsékletre melegítjük és ezáltal az összes (III) általános 15 képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A (IV) általános képletű nyers vegyületet azután szokásos módszerekkel, pl. kromatografálással vagy oldószerből (pl. etilacetátból, metilénkloridból, kloroformból, 20 acetonitrilből és hasonlókból) való átkristályosítással tisztítjuk. A következő példák bemutatják a jelen találmány szerinti eljárás foganatosítási módjait, anélkül, hogy ezek bármilyen értelemben is kor-25 látozó jellegűek lennének. 1. Előkészületi reakció 30 l,3-dihidro-7-klór-5~(2,6-difluorfenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-on A. 2-acetamido-5-klór-2',6'-difluorbenzofenon 35 114 g (1,0 mól) m-difluorbenzolnak 800 ml száraz tetrahidrofuránnal készült, —50 °C-ra lehűtött és nitrogénatmoszféra alatt tartott oldatához keverés közben hozzáadunk 320 ml n-40 heptános n-butil-litium oldatot, amely az utóbbiból 1,0 mólt tartalmaz. A hozzáadagolást 50 perc alatt végezzük és az anyagot ezt követően 2 órán át —50 °C-on tovább keverjük. A hideg oldatot ezután keverés közben 50 perc leforgá-45 sa alatt hozzáadjuk 187,8 g (0,97 mól) 6-klór-2--metil-4H-3,l-benzoxazin-4-onnak [J. Am. Chem. Soc. 70, 2423 (1948)] 1400 ml benzol és 1000 ml tetrahidrofurán elegyével készült 25 °C-os oldatához. Az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 20 50 órán át keverjük és ekkor 1000 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szerves fázist a szuszpendált szilárd anyag eltávolítása céljából szűrjük és a szűredéket híg hideg vizes nátriumhidroxid oldattal 55 mossuk. Három réteg jön létre, egy világos színű vizes fázis, egy sötétbarna vizes fázis és egy szerves fázis. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal történő szárítás után bepároljuk és így 101 g félig szilárd anyagot kapunk, me 60 lyet azután 2100 ml forró Skellysolve B-vel (hexán-izomerek elegye) extrahálunk. A kivonatot bepárolva 39,9 g nyers terméket kapunk 106—116 °C olvadásponttal. Ennek az anyagnak Skellysolve B-ből végzett átkristályosításával 65 tisztított 2-acetamido-5-klór-2',6'-difluorbenzofe-4