161767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetriás szénatomot tartalmazó vércukorszint- csökkentő hatású szulfamoilpirimidinek előállítására
11 30. példa S (—)-4- [N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulf amoil]-fenilecetsav-l-(5-filuor-2-metoxi-fenil)-etilaniid 3,67 g (10 mmól) 4-[N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulfiamoil]-fenilecet'savklorid 35 ml kloroformmal készített oldatához 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1.86 g (11 mmól) S(—)-l-(5-fluor-2-metoxi)-fenil-eülamin és 11,1 g (11 mmól) trietislamin keverékének 20 ml kloroformmal készített oldatát. A reafccióelegyeit 2 V2 órán át keverjük 20 C° hőmérsékleten, azután 1 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 75 ml vízben szuszpendáljuk. Sósavval történő megsavanyítás után "ia szilárd termiéket leszívatjuk, és etanolból kétszer átkristáJyosítjuk, 3,2 g (64%) tiszita terméket kapunk. Olvadáspontja 156 C°. [a]20 D == 24° (c = 1. kloroform) A raoém l-(5-fluar-2->metoxi-fenil)-etilaimin rezolválását aiz alábbiak szerint végezzük. 141 g (0,834 mól) raoém amin 200 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 126 g (0,84 mól) L(-)-)-borkős!av 1800 ml metanollal! készített forrásban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk 20 C° hőmérsékleten, azután a kivált sót leszívatjuk; az anyatlúg feldolgozásait később isimertetjük. A 189 g (0,59 mól) sót ötször átkristályosítjuk a. minimálisan szükséges mennyiségű forró etanolból. Ekkor 29 g (0,11 mól) átfcriistáliyosított terméket kapunk, amelyet 150 rnl víziben oldunk, a 'bázist tömény nátronlúggal felszabadítjuk, éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot bepárolijuk. 14 g (0,083 mól) jobbra forgató ([apo = +29°) szabad bázist kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy hozzáadjuk 175 g (0,010 mól) Ni(SCN)2 200 ml toluollal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 5 percig melegítjük 85 C° hőmérsékletein, azután 20 C°-on 16 órán át állni hagyjuk. Ezután 0 C°ra hűtjük le, a kivált komplexet kiszűrjük, a szűrlétet betöményítjük, és a maradékot ledesztilláljuk. 8,5 g (0,05 mól) R(+)-l-(5-fluor-2--mie'toxi-fenilj-etilammt kapunk, .. amely 13 Hgímm nyomáson 113—114 C°-on forr. A bázis forgatása oldószer nélkül [«12Ö D = +36°. A fent említett 189 g só anyalúgját 1 literre betöményítjük. majd szűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk, és a sóból a 'szokásos imódon, felszabadítjuk a bázist, amelyet azután, vízgő'Zdesztilláluink. A deszti'lllátumoit benzollal extraháljuk, az extraktumot betöményítjük és a maradékot ledesztilláljuk. 34 g (0,2 mól) balra forgató szabad bázist kapunk, amelyet 50 ml metanolban oldva hozzáadunk 27 g (0,18 mól). D(—)-botrkősav 400 ml metanollal készített forrásban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakén át állni hagyjuk, azután a kivált sót Jesizívaitjufc. Az így kapott 43 s (0.136 mól) sót egyszer átkristáslvosítjuk a minimálisain szükséges forró metanolból. 32 g (0,1 mól) terméket kapunk, amelyből a szokásos módon felszabadítjuk a balra forgató bázist. Az így előállított 14 g (0,083 mól) bázist, amelynek 12 forgatóképessége [a]'-°D = —25°, 1,75 g (0,10 mól Ni(SCN)2 -dal 60 ml toluolban és 10 ml terc. butiübenzolban tisztítjuk a fent ismertetett módon. 7,7 g (0,046 mól) S(—)-l-(5-íluor-2-metoxi-5 -feni.l)-etilamint kapunk, amely 13 Hgmm nyomáson 112—114 C°-on forr. Az oldószermentes bázis forgatóképessége [a]'^ = —36°. 10 31. példái R(+)-4-[N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulfamioil] -f enileoeitsiav-l-(5-filuor-2-metoxi-fenil)-etülamid 15 A vegyületet a 30. példa szerinti módon állítjuk elő R(+)-l-(5-f(luor-2-<metoxi-feml)-etilamin és 4- [N-(5-izDbutil-2-pirimidiinil)-szulf amoil] --fenilecetsavfcloirid reakciója útján. Hozam: 68%. A termék olvadáspontja:. 157°. [a]20 D " = 20 =+24° (c=l kloroform). 32. példa 4- [N-(5-izobutil-2-pirimidinil)^szulf amoil] --fenileoetsav-a-imetoxikarbonil-benziliamid A vegyületet az 1. példa szerinti módon állítjuk élő, 4-[N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szuilfam.oil]-fenilecetsiaivkloirid és 2-fenil-glicin-metil-30 észter reakciója útján. Hozam: 65%. A termék 124 C°-on olvad. 33. példa 35 S(—)-4- [N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulf a-moil]-fenilecetsav-l-fénil-etilamid 33 g .(0,1 mól) S(—)-4-klórszulfonil-fenilecetsav-1-feniletilamidot hozzáadunk 15,0 g 2-ami-40 no-5-izobutil-pirimidin 80 ml piridinnel készített oldatához, és a keveréket 2 órán át melegítjük 50 C° hőmérsékleten. A keverékhez ezután 350 ml vizet adunk, és a kivált szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. 30 g (60%) terméket 45 kapunk, amely 148 C°-on olvad. [a]20 D = —29° (c = 1 kloroform). Az S(-—)-4-klórszulfonil-fenilecetsav-l-feni]-etilamidot az alábbiak szerint állítjuk elő. 4-nitrof enil-ecetsavkloridból S (—)-l-f eniletil-50 aminnal piridinben előállított 145 C° olvadáspontú és [a]20 D = —86° (c = 1 metanol) forgatóképességű S(—)-4-nitrofenilecetsav-l-fenile1;ilamin 57 g-ját (0,2 mól-ját) 500 ml dioxánban 70—80 C° hőmérsékleten Raney-nikkel katalizá-55 tor jelenlétében hidrogénezzük 50 atm. túlnyomáson. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot benzol-petroléter elegyből - átkristályosítjuk. 45 g (88%) terméket kapunk, amely 142 C°-on olvad. 60 M20 D = —65° (c = 1 metanol). Az így előállított S(—)-4-amino-fenilecetsav-1-fenil-etilamid 25 g-ját 150 ml jégecetben és 25 ml tömény sósavban oldjuk, és az oldathoz hűtés közben 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten 65 8,5 g nátriumnitritet adunk. Az így kapott dia-6
