161764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-(l-alkil-4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridinek előállítására

161764 IV általános képletű aldehidek vagy ketonhidrazonok — ebben a képletben Rt és R^ a fenti jelentésűek — gyűrűzárásával állíthatók elő». A ciklizálást iners szerves oldószerben, például alkoholban, mint etanolban, butanolban, 90— 5 130 C°-ra való melegítéssel végezhetjük, előnyösen katalizátor, például alkoholátok, amilyenek az alkálifém-alkoholok, különösen a butilátok, például nátriumbutilát, jelenlétében. Bármely olyan I általános képletű termék, amelynek kép- 10 létében R5 hidrogénatomot jelent, legalább két egyenértéksúlynyi halogénnel, például klórral vagy brómmal, oldószerben, például jégecetben, kloroformban, etilacétátban stb. reagáltatva olyan I általános képletű vegyületet szolgáltat, 15 amelynek képletében R5 a megfelelő halogénatomot jelenti. A találmány szerinti vegyületek a vércukorszintet leszállító szerek, és alkalmasnak bizonyultak emlősállatok például egerek, patkányok, 20 nyulak, kutyák stb. vércukortartalmának csökkentésére, a tolbutamidhoz hasonló módon. (Közülük néhány különösen figyelemreméltó hatásának tartóssága miatt.) Ebből a célból beadunk egy I általános képletű vegyületet vagy az ilyen 25 vegyületek keverékét perorálisan vagy parenterálisan a gyógyszerkészítmények szokásos alakjában, például tablettában, kapszulában, injekcióban stb. Egy napi adag egyszerre vagy előnyösen 2—4 részre osztva célszerűen 1—50, elő- 30 nyösen 2—15 mg/kg testsúly, a szokásos módon kikészíthető perorális vagy parenterális beadásra alkalmas alakban, egységadagonként 10— 250 mg hatóanyaggal és a szokásos hordozókkal, kötőanyagokkal, tartósítókkal, stabilizálókkal, 35 ízesítőanyagokkal az általános gyógysizerkészítési gyakorlatnak megfelelően összekeverve. Az alábbi példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 40 1. példa 3,6-Diimetil-l-(l-metil-4-piperidil)-lH-pirazolo [3,4-b] piridin 45 19,4 g (0,1 mól) l-(l-metil-4-piperidil)-3-metil-5-aminopirazolt és 13,2 g (0,1 mól) frissen desztillált acetilacetaldehid-dimetilacetált 38 ml jégecetben visszafolyatás közben 5 órán át melegítünk. Ezután az ecetsavat vákuumdesztillációval 50 eltávolítjuk, az olajos maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot vizes ammónia oldattal közömbösítjük, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 3,6-dimetil-l-(l-metil-piperidil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 55 kapunk. Forráspontja 0,6 torr nyomáson 145— 146 C°. A hozam 19,9 g, az elméletinek 81,5%-a. A hidroklorid előállítására az így kapott pirazolopiridinből 10 g-ot 13 ml vízmentes éterben oldunk, és az oldathoz hűtés közben 15,5 ml 6 n 60 alkoholos hidrogénklorid oldatot adunk. Azonnal fehér kristályos csapadék képződik, a hozam 11,8 g. A terméket éjszakán át levegőn száradni hagyva,, bomlás közben 263—-267°-on olvadó terméket kapunk. 65 2. "példa l-(l-Metil-4-piperidil)-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol 9 g (0,05 mól) l-(l-metil-4-piperidinil)-5-aminopirazolnak 40 ml jégecettel készített oldatához 9,6 g (0,05 mól) benzoilecetsav-etilésztert adunk. A reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot híg sósavban oldjuk, a savas oldathoz aktívszenet adunk, 1 órán át keverjük, majd leszűrjük, és a szüredéket ammóniaoldattal közömbösítjük. Azonnal fehér kristályos csapadék képződik. A hozam 10 g, az elméletinek 66%-a. Vízmentes alkoholból való átkristályosítás után 245,5—246,5° olvadásporitú l-(l-metil-4-piperidil)-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridinr-4-olt kapunk. 3. példa 3-Metü-l-(l-metil-4-piperidil)-6-fenil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-4-ol A 2. példa szerint eljárva, de l-(l-metil-4-piperidil)-5-aminopirazol helyett egyenértékű mennyiségű l-(l-metil-4-piperidil)-3-metil-5--aminopirazolból kiindulva 3-metil-l-(l-metil-4--piperidil)-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin -4-olt kapunk 251—253° olvadásponttal. 4. példa 6-Metil-l-(l-metil-4-piperidil)-lH-pirazolo-[3,4-b]piiidin-4-ol 14,1 g (0,078 mól) l-(l-4netil-4-piperidil)-5-aminopirazolnak 60 ml jégecettel készített oldatához 11,15 g (0,078 mól) acetecetsav-etilészitert adunik, és a reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, mire 6-metil-l-(lmetil-4-piperidil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol válik ki. A hozam 17,3 g, az elméletinek 90%-a. Acetonból való átkristályosítás után 245—246° olvadáspontú terméket kapunk. 5. példa 3,6-Dimetü-l-(l-metil-4-piperidil)-lH~pirazolo [3,4-b] pkidin-4-ol A 4. példa szerint eljárva, de l-(l-metil-4-piperidil)-5-aminopirazO'l helyett egyenértékű mennyiségű l-(l-metil-4-piperidil)-3-metil-l-aminopirazolból kiindulva 3,6-diimetil-l-(l-me-til-4-piperidil)-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-4-olt kapunk 244—246° olvadásponttal. 6. példa 5-Bróm-6-metil-l-(l-metil-4-piperidil)-lH-pirazolo [3,4-b] piridinr-4-ol 4,92 g (0,02 mól) 6-metil-l-(l-metil-4-piperidil)-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-4-olt 25 ml me-2