161762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[-(5-11-dihidro-dibenz[b,e] [1,4]oxazepin-5-il) -alkil]-guanidinek előállítására

161762 V általános képletű vegyületet kapunk — ebben a képletben X' halogénatomot jelent —. Az így kapott V általános képletű vegyületet egy alkálifémftállmiddel, például káliumftálimiddel reagáltatjuk, és a keletkezett VI általa- 5 nos képletű terméket hidrazinnal a kívánt aminná alakítjuk át. A VI általános képletben R5 hidrogén- vagy halogénatomot, kevés szénatomos alkil-, halogénaJkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfenil-, alkilszulfonil-, halogénalkoxi- vagy 10 halogénalkiltiocsoportot, ciano- vagy amidoszulfonilcsoportot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent. 15 A III általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő az adott vegyülettől függően a 3 452 046 számú amerikai szabadalmi leírásban közölt eljárásokkal. A találmány szerint előállítható I általános 20 képletű új vegyületekhez szerkezet és hatás szempontjából közelálló 5-helyzetben szubsztituált dibenz[>,e][l,4]oxazepineket H. L. YALE és F, Sowinski ismertetik összefoglalóan. ([J. Med. Chem. 7. 2609—614 (1964)]. 25 1. példa l-[3-(5,ll-Dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepin -5-il)-propil]-guanidin-hemiszulfát 30 a) 10,15 g 5,ll-dihidro-dibenz[b,e]Íl,4]oxazepin 30 ml akrilnitrilM készített oldatához 0,3 ml 40%-os metanolos benziltrimetilammóniumhidroxid oldatot adunk. A reakciókeveréket 4 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrőn el- 35 választjuk. 5,ll-dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionitrüft kapunk. Olvadáspontja 138— 139 C°. b) 1,81 g lítiumalumíniumhidridet 266 ml vízmentes éterben oldunk, és hozzáadunk 8,0 g 40 5,1 l-dihidro-dibenz[b,e] [1,4] oxazepin-5-propionitrilt. Ezután a reakciókeveréket hidrolizáljuk, az éteres réteget elválasztjuk, megszárítjuk, derítjük, és hidrogénkloriddal reagáltatjuk. 5,11--dihidro-dibenz [b,e] [1,4] -oxazepin-5-propil- 45 amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 249,0—253,5 C°. c) Ha a b) lépésben kapott terméket a feloldódáshoz éppen szükséges vízben oldjuk, és a pH-t kb. 10-re állítjuk be, 5,ll-dihidro-dibenz[b,e] 50 [l,4]oxazepin-5-propilamin válik ki 39—40 C° olvadéspontú színtelen termékként. d) A c) lépésben kapott 6,8 g terméket, 4,09 g 2-metil-tio-izo^karbamid-szulfátot és 100 ml 95%-os etanolt 6 órán át visszafolyatás közben 55 forralunk. l-[(5,ll-dihidro-dibenz[b,e] [1,4] oxaaepin-5-il)-propü-guanidin-hemiszulfátot kapunk. Vízből átkristályosítva 212—215 C°-on olvad. 60 2. példa l-(3-[5,ll-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e] [l,4]oxazepin-5-il]-propil)-guanidto-hemiszulfát 65 a) 50 g 5,ll-dihidro^7-(trifluormetü)-4ibenz [b,e][l,4]oxazepin 60 ml akrilnitrillél készült oldatához szobahőmérsékleten 0,80 ml 40%-os vizes benziltrimetilammóniumhidroxid oldatot adunk. Az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mire 37,5 g ,5,ll-dihidro-7-(tri-fluormetil)-dibenz[b,e] [l,4]oxazepin-5-propionitrilt kapunk. b) 0,60 g lítiumalumíniumhidrid 80 ml vízmentes éterrel készített oldatához részletekben 5 g a) lépés szerint készült terméket adunk. Ezután a szuszpenziót 1 órán át keverjük, és hidrolizáljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, lehűtjük, majd éteres hidrogénkloriddal reagáltatjuk, mire 5,ll-dihidro-7-(tri-fluonnetíl)-dibenz[b,e][l,4]oxazepini-5-propilramin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 175 —180 C° (bomlik). c) A b) lépés szerint készült terméket az 1. példa c) lépése szerint hidrolizálva 5,ll-dihidro-7--(trif luormetil)-dibenz [b,e] [1,4] oxazepin-5-propilamint kapunk. d) 7,70 g 5,ll-dihidro-7-(trifluoermetil-dibenz [b,e][l,4]-oxazepin-5-propilamin, 3,67 g 2-metil-tio-izo-karbamid-szulfát, 40 ml 95%-os etanol és 3 ml víz keverékét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. 6,84 g l-(3-[5,1 l-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e] [1,4] oxazepin-5-il]-propil)-guanidin-hemiszulfátot kapunk. Olvadáspontja 199—206 C° (bomlik). A c) lépésben kiindulási anyagként használt 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4] oxazepin-5-propilamin-hidíroklorid a következőképpen is előállítható: a) 17,9 g káliumftálimid, 30 g 5-(3-klórpropil)-5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4] oxazepin és 250 ml dimetilformamid keverékét 4 órán át nitrogén atmoszférában keverés és viszszafolyatás közben forraljuk, majd. vákuumban bepároljuk, mire (3-[5,ll-dihidro-7-(triofluormetil)-dibenz[b,e] [1,4] oxazepin-5-il] -propil)-ftáliimidet kapunk. Olvadáspontja 112—114 C°. b) 25 g a) lépés szerint készült termék, 100 ml 95%-os etanol és 3,6 g 85%-os hidrazinhidrát keverékét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük, megsavanyítjuk, leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, lehűtjük, 50%-os vizes nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat szárítjuk, lehűtjük, és éteres hidrogénkloriddal reagáltatjuk. 5,1 l-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e] [1,4] oxazepin-5-propilaminrhidirokloridot kapunk. Olvadáspontja 175—180 C° (bomlik). Szabadalmi igénypontok: Eljárás az I általános képletű új, adott esetben szubsztituált l-[5,ll-dihidro-dibenz[b,e] [1,4] oxazepin-5-il)-alkil]-guanidinek és savaddiciós sóik előállítására — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy trifluormetilcsoportot jelent, és r értéke 2,3,4 vagy 5 — azzal jellemezve, hogy