161761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. II. 18. (SU—592) Japán elsőbbsége: 1970. II. 19. (14 584/70) Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1974. VI. 30. 161761 Nemzetközi osztály: C 07 c 103/38 Feltalálók: Hiseo Akiyama vegyész, Nishinomiya, Toshiaki Komatsu vegyész, Takarazuka, Toyozo Katsura vegyész, Takarazuka, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company Limited cég, Osaka, Japán Eljárás tiamfenikol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására A találmány tárgya eljárás új tiamfenikolszármazékok előállítására. A találmány tárgyát képző új tiamfenikolszármazékok az I képlettel jellemezhetők, ahol a „bázisos aminosav" megjelölés arginint, lizint, ornitint, hisztidint vagy triptofánt jelent. A tiamfenikol-borostyánikősav félészter új I általános képletű, vízoldható, bázisos aminosavakkal képzett sóinak előállítására irányuló eljárás azzal jellemezhető, hogy a II képletű tiamfenikolborostyánkősav félésztert az A reakcióvázlat szerint egy bázisos aminosavval reagáltatjuk. A tiamfenikol egyike a legkitűnőbb antibakteriális szereknek a klóramfenikolhoz hasonlóan. A klóramfenikol azonban a húgyutak fertőzései esetén nem használható, mivel a vizelettel együtt kiválik és glukuronid alakban hatástalanná válik. Ezzel szemben a tiamfenikol egyike a legkitűnőbb ahtibakteriálís szereknek, amelyek a húgyutak fertőzéseinek kezelésére használhatók, mivel számos szisztemikus fertőzés leküzdésénél beváltak és a vizeletben aktív alakban válnak ki. A tiamfenikol hátránya az, hogy injekció alakjában csekély vízoldhatósága miatt nem alkalmazható. E hátrány kiküszöbölésére számos kísérletet végeztek vízoldható tiamfenikol-származékok előállítására, ezek.azonban gyakorlati szempontból a glicinát-hidroklorid kivételével nem váltak be (Gaz. Chim. Ital. 93 1432—37 1963.) A vízoldható tiamfenikol-származékok előállítására irányuló kísérletek során azt találtuk, 5 hogy a tiamfenikol-borostyánkősav-félészter bázisos aminosavakkal képzett sói kiváló oldhatósággal rendelkeznek, vizes oldatuk kémhatása semleges, rendkívül alacsony toxicitásúak^ helyi izgató hatást, sem necrosist nem okoznak injek-10 ció beadása után főtömegükben aktív alakban választhatók ki a vizelettel együtt. Az elmondottakat a következő táblázatokban közelebbről bizonyítjuk. A tapasztalat szerint a tiamfenikol-borostyán-15 kősav-félészter összes báziküs aminosavval képzett sója csaknem azonos biológiai tulajdonsággal rendelkezik, emiatt reprezentatív példaként a következőkben az argininsót ismertetjük közelebbről. 20 A tiamfenikol-borostyánkősav-félészter argininsója (amelyet a továbbiakban TPS.A-nak jelölünk) könnyen oldódik vízben, 40% tiamfenikol (TP) ekvivalens értéknek megfelelően, a képződött vizes oldat semleges és stabilis. Ezzel 25 szemben a tiamfenikol-glicinát-hidroklorid (amelyet a továbbiakban TPG.HCI-nek jelölünk) ínstabilis, vizes oldalata savas kémhatásüvá válik (I. táblázat). A TPS.A akut toxicitása sokkal kisebb, mint a TPG.HC1, TP, klőramfeni-30 kol (a továbbiakban CP) és a klóramf enikol-bo-161761