161759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolilecetsavak és savszármazékaik előállítására
161759 Az előbbi táblázatban fölsorolt vegyületeken kívül még sok más tiazolilecetsav-származékot állítottunk elő, és gyógyászati hatásukat állatkísérleteken vizsgáltuk meg. Azt találtuk, hogy ia találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tiazolilecetsav-származékok legtöbbje a terápiás jellemzők alapján sokkal jdbb hatással rendelkezik, mint az l,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butilpirazolidin (fenilbutazon) és így ezeknek a vegyületeknek igen nagy a gyakorlati (jelentősége. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek a Haffner-féle vizsgálati módszer tanúsága szerint viszonylag nagy fájdalomcsillapító hatást mutatnak és a pirogén vizsgálat állapján lantipiretikus hatásúik is van. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozásia nélkül. 1. példa 25 g 4-piridil-tioamidot és 44 g /?~brómetil-levulnátot 250 ml etanolban 50—60 C° hőmérsékleten keverünk 10 órán át, Lehűtés után sárga kristályok válnak ki aiz oldatból, amelyeket kiszűrünk és etanolból átkrilstályosítunk. 7 g etil-2-(4'-piiridil)-4-metil-tiazDl-5-il-aicetát hidrolbromidot kapunk, amely 206—208 C°-on olvad. 10 8 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A benzollal eluált anyagot etanolos sósavval történő kezeléssel kristályosítjuk. 17,4 g etil-2-(3'-piridil)-tiazol-4-il-acetát hidrokloridot kapunk, 5 amely 138—139 C°-on olvad. 5. példa 10 g 2-(3'-piridil)-tia!zol-4-iÍHeoetsavas etilészter 30 ml etanollal készített oldatát és 30 ml 10%-os vizes káliumhidroxid oldatot összekeverünk és fél órán át melegítjük 50 C° hőmérsékleten. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékot 15 ecetsavval megsavlanyítjuk. A kivált csapadékot etanolból átkristtályositva 5,8 g 2-(3, -piridil)-tiazol-44i-ecetsava,t kapunk, amely 199-^-200 C°-on olvad. 20 Az előbbiekben leírt módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 2-(3'-piiridi|l)-4nmetil-tiazol-5-il-ecetsay, op.: 185—187 C°. 25 2-(4'-piridiil)-tiazol-4-il-ecetsav, op.: 248—249 C°, 2-(4'-piriddl)-4-metil-tia2iol^5-il-ecetsiav, op.: 221—223 C°. 30 6. példia 2. példa 14 g 4-piridil-tioamid és 40 g etil-y-bróm-etilaoetoaoetát keverékét 150 ml etanolban 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 5 órán át melegítjük 50 C°-on. Lehűtés után sárga kristályos lanyag válik ki az oldatból, 'amelyet kiszűrünk és etanoliból átkrilstályosítunk. 15 g etil-2--(4'-páiridü)-tiazol-4-il-acetát hidrolbromidot kapunk, amely 170—171 C°-on olvad. 0,9 g atil-2-(3'-piiridil)-4-métil-tiazol-5-il-acetát 10 ml etilalkohollal készített oldatát és 10 ml 35 28'%-os vizes ammónia oldatot 2 órán át keverrünk 60 C° hőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a szilárd maradékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 0,5 g 2-(3'-piridil)-4--metii-tiiazol-5-il-aiCetaimidot kapunk. Olvadás-40 pontja: 214—215 C°. A fenti módon, hasonló reakciókörülmények között az 'alábbi vegyületeket állítottuk elő. 3. példa 4 g 3-piridil-tioaimidot és 12,8 g ,/í-brómetillevulinátot 120 ml etanolban 13 órán át keverünk 50—60 C° hőmérsékleten. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így kapott csapadékot etanolból átkristályosítva 4,0 g etil-2-(3'-piridil)-4-metil-tiazol-5-iil-acetát hidrobromidot kapuink. Olvadáspontja: 184—185 C°. 4. példa 25 g 3-piridil-tioamidot és 77 g ^-brómetil-acetoiacetátot 300 ml etanolban 6 órán át keverünk 50—60 C° hőmérsékleten. Ezután az oldószert ledasztilláljuk és a maradékhoz vizes nátriumlkarbonát oldatot adunk. A vizes oldatot, amelynek pH-ja 11, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 45 2-(3%piridíl)-tiazol-4-ii:-,acetamid, op. 166—168 C°, 2-(4'-piridál)-tiazol-4-il-aeetaimád, op.: 206—210 C°, 2-(4'-piridil)-4-metil-tiazol-5-ü-acetamid, 50 op.: 263—266 C°. 55 7. példa 15,3 g 3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol-2-il-1jioamid és 20,9 g y-brómetilacetoacetát keverékét 300 ml etanolban 8 órán át keverjük 50—60 C° hőmérsékleten. Az oldásáért ezután ledesztilláljuk, a kapott szilárd maradékot vizes nátriumkarbonát 60 oldatban oldjuk és 11 pH-nál kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 12 g 2-[3'-(o-fluorf enil)-5 '-klór-indol-2 '-il] -tlazol-4-il-etil-65 acetátot kapunk. Olvadáspontja: 107,5—108 C°. 4
