161741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás M-benzoilfenilecetsav-észterek előállítására

161741 3 4 gűek kedvező gyulladáscsökkentő hatásuk miatt, emellett fájdalomcsillapító hatásuk az ismert fájdalomcsillapítók (Indometacin, niflumsav vagy 'a fenilbutazon) hatását felülmúlja. Az új (I) általános képletű észterek közül az alábbiakat említhetjük meg részletesebben: 3-(p-klór-benzoil)-fenilecetsav-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metilészter, 3-(p-klór-benzoil)-2-metil-fenilecetsav-2,3-dihidroxi-propilészter, 3-(p-klór-benzoil)-2-metil-fenilecetsav-(2,2-dimetil-il,3-dioxolan-4-il)-metilészter, a-[3-(p-klór-benzoil)-fenil]-propionsav-(2,3-dihidroxi-propilészter, a-[3-(p-klór-benzoil)-fenil]-propionsav-(2,2-dimetil-1,3-dioxolann-4-il)-metilészter és 3-klór-benzoil)-fenilecetsav-2,3-dihidroxi-propilészter. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyításban mind gyulladáscsökkentőként, mind fájdalomcsillapítóként használhatjuk. Ezek a vegyületek így az artrózis, a zsába, az isiász, fájó vállak, izomfájás gyógyítására alkalmasak, és lehetővé teszik az izomműködés regenerálását. Az (I) általános képletű vegyületek enyhítik a fájdalmakat, növelik az ízületek mozgékonyságát, növelik a beteg mozgásának hatósugarát, megszüntetik az ízületi merevséget és az ízületi gyulladást. Ezeket a vegyületeket bőrön át, szájon át, végbélen, nyelven, nyálkahártyán keresztül, vagy helyileg adhatjuk be. Ilyen célokra a célvegyületeket vagy injektálható oldatként, illetve szuszpenzióként készítjük ki, melyeket ampullákba, szűknyílású túlnyomásos fecskendőkbe vagy több adagot tartalmazó üvegbe töltünk, vagy egyszerű tabletták, drazsék, szublinguális tabletták, szirupok vagy emulziók, granulátumok vagy illatosított porok formájában készítjük ki azokat. Végbélbe való beadagolás esetén a célvegyületeket végbélkúp formájában alkalmazzuk, míg nyálkahártyán át vagy helyileg való beadagolás esetén krémek, kenőcsök, zselék, cseppek, kollitoriumok vagy porok alakjában készítjük ki azokat. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyag mellett egy vagy több más, nyugtató hatású hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi adagja 10 mg és 1 gramm között, az egységdózis 5—200 mg között változik. Az adagolás természetesen a beteg életkorától, testsúlyától és a kezelt betegség természetétől függ. Az injekciókat, tablettákat, drazsékat, kúpokat vagy krémeket a szokásos gyógyszertechnológiai eljárással készítjük eL Ebből a célból az (I) általános képletű vegyületekhez egy vagy több olyan semleges . kötőanyagot adunk, mely a vegyület kötődését vagy a felszívódását növeli, illetve a hatóanyaghoz egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható oldószert, színező vagy ízesítő anyagot keverhetünk. Az (I) általános képletű vegyületeknek a csatolt (A) reakcióvázlaton (látható előállítási eljárása, mely a találmány tárgyát képezi, alapjában véve azzal jellemezhető, hogy egy (III) általános 5 képletű m-benzoil-benzoesavat, ahol R és R' jelentése a fenti, egy halogénezőszerrel reagáltatunk, a kapott savhalogenidet diazometánnal kondenzáljuk, az így kapott (III') általános képletű diazoketont, ahol R és R' jelentése a fenti, 10 egy (II) általános képletű dioxolán-4-il-metanollal, ahol P és Q azonos vagy eltérő szubsztituenseket, éspedig 1—5 szénatomszámú alkil-csoportot jelent, reagáltatjuk melegítés közben és adott esetben a kapott (F) általános képletű blokkolt 15 benzoil-fenilecetsav-poliolésztert, ahol R, R', P és Q jelentése a fenti, egy bázisos reagenssel, előnyösen alkálihidriddel, alkáliamiddal vagy alkáli-dialkilamiddal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet egy Hal-R'i általános képletű alkil-20 halogeniddel alkilezzük, ahol Hal egy fluortól eltérő halogénatomot, Rí' rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és adott esetben az így kapott (F) általános képletű a-elkíl-származékot, ahol R, R', Rí, P és Q jelentése a fenti, egy ásvá-25 nyi vagy szerves savval hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás egyik legjellemzőbb része a benzoesavhalogenid diazometánnal való kondenzációja ós a kapott diazoketonnak 30 dioxolán-4-metanollal való reagáltatása, amely, nek révén egy benzoesavat közvetlenül egy nagyobb szénatomszámú homológjának észterévé alakíthatunk át. A benzoesavhoimológ előállítására az Arndt-35 Eistert módszert használjuk, amelynek lényege, hogy a (III) általános képletű helyettesített benzoesavat klórozószerrel kezeljük, majd a kapott savkloridot diazometánnal reagáltatjuk; az így előállítót diazoketon egy ezüstvegyület, például 40 ezüstoxid vagy ezüstbenzoát jelenlétében átrendeződik. Ezt az utolsó lépést dioxolán-4-ilmetanol jelenlétében végezve közvetlenül az (F) általános képletű észterhez jutunk. Az itt ismertetett módszer szerint a diazoke-45 ton bontását oly módon végezzük, hogy a (II) általános képletű dioxolán-4-iil-anetanolban oldott diazoketont egy tercier aminban, például trietilaminban oldott ezüstbenzoáttal reagáltatjuk. Az egyik előnyösen használható módszer az 50 a-alkilezett származék előállítására abból áll, hogy az (F) általános képletű benzoil-fenilecetsav blokkolt polialkoholos észterét lítium-dialkilamiddal, például lítium-dietilamiddal kezeljük. 55 A reakciót nagy dielektromos állandójú oldószerkeverékben, hexametiIfoszforsa,vtriamid és tetrahidrofurán keverékében hajtjuk végre. A kapott terméket egy R'iJ általános képletű alkiljodiddal reagáltatjuk, ahol R'i jelentése a 60 fenti. Bázikus reagensként nátriumhidridet vagy nátriumamidot, szerves közegként pedig dimetilformamid vagy éter-benzol keveréket használhatunk. Az (F) és (I") általános képletű vegyületek 65 hidrolízisét ásványi vagy szerves savakkal, elő-2