161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
9 161711 10 Mikroorganizmus Legkisebb Ijátló koncentráció (^g/cm^ben) Teszt száma Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncentráció (jug/cm3 -ber\) Teszt száma Staphylococcus aureus (BX— —1633—2) A9606 (10~3 hígítás) Staphylococcus aureus A15097 Staphylococcus aureus +50°/( szérum, A9537 Streptococcus pyogenes A9604 —5% szérum4 Diplococcus pneumoniae A95-85 —5% szérum 4" Escherichia coli A9675 Escherichia coli, Juhi A15119 Proteus mirabilis A9900 Proteus morganii A15153 Pseudomonas aeruginosa A9843A Serratia marcescens A20019 Klebsiella pneumoniae A9977 Klebsiella pneumoniae A15130 Salmonella enteritidis A9531 1,3 1,3 1,3 1,3 0 0,08 0,03 =S0,002 <0,002 0,004 4 ==0,002 2 4 2 250 2 1 125 >250 >250 125 63 1,3 0,6 4 45% antibiotikus hatás vizsgálatára alkalmas és 50% közönséges húsleves táptalaj. A 7- [(aminometilfeniltio)-acetilamino] --3-(piridiniUmmetil)-cef-3-em-4-karboxilát az ilyen tesztekben általában lényegesen hatékonyabbnak bizonyult a cefalotinnátriumsónál és közel azonosan hatékonynak mint a cefaloridin. Ez a kísérlet azt is megmutatta, hogy a 7-[(m~aminometilfeniltio)-acetilamino]-3--(piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát lényeges mértékben nem kötődött a humán szérumhoz. A dimetilszulfoxidban feloldott, majd húsleves táptalajjal hígított 7-[(o-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav esetében párhuzamos kísérletek során, kémcsőben, hígításos módszerrel, 37 C°-on egy éjszakán át végrehajtott inkubálással azt találtuk, hogy /íg/cm3 -ben kifejezett legkisebb gátló koncentráció (M. I. C.) az alábbiakban felsorolt mikroorganizmusokkal szemben a következők voltak: Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncentráció (fA,g/cm3 -ben) Teszt száma St. pyogenes A9604 S. aureus, Smith 10 S. aureus, Smith 50% S. aureus BX—1633-Sal. enteriditis E. coli, Juhi (A15119) E. coli 15 K. pneumoniae K. pneumoniae Pr. mirabilis Pr. morganii Pr. aeruginosa 20 Ser. marcescens 25 30 35 40 45 50 55 60 0,02 0,03 0,08 0,13 szérum 0,08 0,25 -2 0,16 0,25 <0,5 0,3 <0,5 0,6 <0,5 2,5 <0,5 0,6 <0,5 1,3 <0,5 0,6 >250 125 >250 >250 >250 >250 A 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav az ilyen tesztekben in vitro a legtöbb. E. coli és Proteus törzzsel szemben általában lényegesen hatékonyabbnak bizonyult a 7-[(p-aminometilfeniltio)-acetilamino]cefalosporánsavnál, nevezetesen az utóbbiét gyakran négyszeresen és csaknem mindig közel kétszeresen múlta felül. Ez a kísérlet azt is megmutatta, hogy a 7-[(o-aminometilf eniltio)-aeetilamino]-cefalosporánsav nem volt érzékeny a stphylococcus béta-alaktamázzal szemben és nem kötődött jelentős mértékben a humán szérumfehérjékhez. A 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav egérben parenterális adagolásnál jól felszívódott, orális adagolás esetén azonban nem. Egérnek 10 mg/kg testsúly dózisbán izomba adva a vérszint közel azonos volt mint a cefalotin adagolás esetén. Egereket szubkután kétszer kezelve a 7-[(o-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsavval, az 50%-os gyógyító adag (CD5 o) a Str. pyogenesszel (A9604) vagy E. coli Juhl-lal (A15119) fertőzött egércsoportok esetén kisebb volt a cefalotinénál. Párhuzamos kísérletek során, kémcsőben, hígításos módszerrel, 37 C°-on, egy éjszakán át végrehajtott inkubálással azt találtuk, hogy a vízben legalább 2 mg/cm3 oldékonysággal oldódó 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] -3-(piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát legkisebb gátló koncentrációi (M. I. C.) húsleves táptalajban az alábbiakban feltüntetett mikroorganizmusokkal szemben jug/cm3-ben kifejezve, a következők voltak: Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncentráció (,ag/cm3 -ben) Teszt száma D. Pneumoniae 0,04 0,06 Staphylococcus aureus, Smith 65 A9537 0,04 0,04 5
