161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
31 161711 32 12. példa 7- [(m-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav-klorid előállítása 0,90 g (2,0 mól) 7-[(m-aminometilf eniltio)~acetilaminoj-cefalosporánsav 15 cm3 metilalkoholban készített, kevert szuszpenzióját jégen hűtöttük, és tömény sósav kis feleslegével kezeltük. Az anyag először oldatba ment, majd a hidroklorid terjedelmes, fehérszínű csapadék alakjában vált ki. A rendszerhez 30 cm3 étert adtunk és a szilárd anyagot szűréssel különítettük el. A 0,87 g mennyiségű (89%) termék vízben csak korlátozott mértékben volt oldható és feloldásához 40 cm3 vízre és enyhe melegítésre volt szükség. Az igen kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel távolítottuk el, majd a szűrletet szárazra pároltuk és a 0,75 g mennyiségű fehérszínű szilárd maradékot vákuumban foszforpentoxidon szárítottuk. Az így kapott termék még mindig csak korlátozott mértékben volt vízoldható. Az infravörös színkép (Nujol) 3300, 1765, 1700, 1690 és 1640 cm-1 -nél tartalmazott éles elnyelési sávokat és a feltételezett szerkezettel a dimetilszulfoxid-d6-ban felvett mágneses magrezonancia színkép is teljes mértékben összhangban állott. A vékonyrétegkromatogram csupán egyetlen alkotó jelenlétét mutatta, és a termék tisztaságát 95%-osként értékeltük. 13. példa 7- [(m-aminometilf eniltio)-acetilamino] -cef alosporánsav-nátriumsó előállítása 0,361 g (0,8 mól) zwitterionos alakban jelenlevő 7-[m-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten addig adunk In vizes nátriumhidroxid oldatot, amíg tiszta oldatot nem kapunk (pH = 10,8). Ezt az oldatot azonnal fagyasztvaszárítjuk, amikoris szennyezett szilárd anyag alakjában kapjuk a kívánt 7-[(m-aminometilfeniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav-nátriumsót. 14. példa A. 7-/[m-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-acetilamino/-3-(pikolinoil-tiometil)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása 11,7 g (0,020 mól) 7-/[m-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsót 15 perc alatt adagonként adtunk 5,6 g (0,040 mól) tiopikolinsav 115 cm3 vízben készült, 70—75 C° hőmérsékleten tartott, kevert oldatához. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten tartottuk 1 órán át, majd ezután lehűtöttük és a keletkezett csapadékot szűréssel gyűjtöttük össze. A kapott szilárd anyagot 200 cm3 acetonnal kezeltük és a kismennyiségű old-16 hatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk az oldatból. Az acetonos oldathoz 60 cm3 vizet adtunk, majd a keveréket jégen hűtöttük és tömény sósavval pH=2,0-ig savanyítottuk. A meg-5 savanyított oldathoz ezután 600 cm3 vizet adtunk és a terméket 200 cm3 metilénkloriddal extraháltuk. A metilénkloridos oldatot kétszer, egyenként 75 cm3 térfogatú vízzel mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk. 7,5 g mennyiségű 10 (59%) halványbarna színű szilárd anyagot kaptunk. A termék infravörös színképe (Nujol) 1770 cnr^-nél erős béta-laktám-karbonil sávot, 1760— 1720 cm-1 -nél pedig szélesebb karbonilsávot tartalmazott. 15 B. 7-/[m-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio]-acetilamino/-3-piridinium-metil-cef-3-em-4-karboxilát előállítása 20 7,5 g (0,012 mól 7-/[m-(terc.-butoxikarbonil-aminometil)-feniltio]-acetilamino/-3-(pikolinoiltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát 50 cm3 piridinben készített oldatát 50 cm3 vízzel hígítottuk. 14,6 g (0,026 mól) higanyperklorát-piridin 25 komplex 50 cm3 piridin és 50 cm 3 víz elegyében készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten kb. 5 perc alatt adagoltuk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd 5 percen át sebes kénhidrogén 30 gázáramot vezettünk át rajta. A keveréket „Celit"-en szűrtük és a szűrletet rendre 140 cm3 benzollal, Amberlite LA—1 cseppfolyós ioncserélő gyanta és benzol 1:3 arányú keverékével (120 cm3 -es és 60 cm 3 -es adagokban), majd 125 35 cm3 benzollal mostuk. A vizes oldatot szárazra párolva 4,0 g (58%) barnaszínű szilárd maradékot kaptunk. C. 7- [(m-aminometilfeniltio)-acetilamino] -40 -3-(piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása 4,0 g (0,007 mól) 7-(m-terc.-butoxikarbonilaminometilfeniltio)-acetamid-3-(piridiniummetil)-45 -cef-3-em-4-karboxilátot 0 C° hőmérsékleten 40 cm3 trifluorecetsavval kezeltünk. A kapott oldatot 30 percig 0 C°-on tartottuk, majd az oldathoz 150 cm3 vízmentes étert adtunk. A keletkezett szilárd csapadékot szűréssel elkülönítettük, éter-50 rel mostuk és vákuumban szárítottuk. Mennyisége 3,2 g volt. A trifluoracetát sót 20 cm3 vízben oldottuk és ezt az oldatot jégen hűtöttük, majd pH-ját híg ammóniumhidroxid oldattal 7,3-ra állítottuk be. A kivált kis mennyiségű szi-55 lárd szennyezést szűréssel eltávolítottuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 3,2 g mennyiségben halványbarna színű szilárd habot kaptunk. Ezt a habot 50 cm3 metilalkohollal kezeltük (30 cm3 -es és 20 cm 3 -es ada-60 gokban) és az eközben kis mennyiségben kivált oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet 100 cm3 éterrel kezeltük. A keletkezett csapadékot szűrtük, éterrel mostuk, és vákuumban foszforpentoxid felett szárítottuk. 1,8 g 65 (55%) nyersgyapjú-színű szilárd terméket kap-
