161704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavszármazékok előállítására

161704 19 20 7. példa 28 g 2-(3-klór-4-tetoahidrofurfuril-aminofenil)-propionsav és 20 g ecetsav elegyébe 70—90 C°-on 17 g száraz brómhidrogénsav-gázt vezetünk. Az elegyet 3 órán át 100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil]-propionsavat kapunk, op.: 160—165 C°, hozam 77%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: tetrahidrofurfurilkloridot 2-(3-klór-4--aminofenil)-propionsav-etilészterrel reagáltatunk, majd a kapott terméket lúgos közegben elszappanosítjuk. 8. példa 42 g 2-[3-amino-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav (op.: 184—185 C°) 155 ml víz és 53 ml tömény sósavoldat elegyével készített oldatához 0—5 C°-on 11 g nátriumnitrit 57 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet enyhe forrásig melegítjük, vékony sugárban 17,7 g réz (I) klorid 78 ml tömény sósavoldattal készített oldatát adjuk hozzá, 30 percig 90—95 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, kénhidrogénnel telítjük és szűrjük. A szűrletet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4—5). 2-[3-klőr-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat kapunk. A termék két racemát elegye, hozam 77%. A terméket forró etilacetátos kezeléssel a magasabb (179—181 C°), ill. az alacsonyabb (143—147 C°) olvadáspontú racemátokra választjuk szét. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-(4-klór-3-nitro-fenil)-propionsavat 3-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk, majd a kar pott terméket palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 9. példa 26,4 g 2-[3-amino-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat 30 ml víz és 38,4 ml 40%-os kénsavoldat elegyében oldunk, és az elegyhez 0,5 C°-on 6,9 g nátriumnitrit 30 ml vízzel készített oldatát adjuk. 6,5 g rézszulfát-pentahidrátot, 15,4 g nátriumbromidot és 2 g rézport tartalmazó szuszpenziót 4 órán át forralunk, majd a szuszpenzióhoz 0,25 g nátriumszulfitot adunk, és a forrásban levő elegyhez a fenti módon előállított oldatot csepegtetjük. Az elegyet 30 percig 90—95 C°-on tartjuk, lehűtjük, kénhidrogénnel telítjük, szűrjük, és a szűrletet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4). 182—184 C°on olvadó 2-[3-bróm-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil]-propionsavat kapunk, hozam 22%. 10. példa A 8. példában ismertetett eljárással 2-[3-amino-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil] -propionsav-metilésztert diazotálunk, majd a kapott terméket sósavas oldatban réz(I)kloriddal reagáltatjuk. 2-[3-klór-4-(3-hidrocxi-piperidino)-f enil] --propionsav-metilésztert kapunk, fp.: 165—167 C°/0,05 Hgmm, hozam 73%. 5 11. példa 9,7 g 2-[3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-fenil]-propionsav-etilészter (fp.: 185—189 C°/0,05 Hgmm) és 70 ml 15%-os sósavoldat elegyét 90 10 percig 40—50 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4—5), és a kapott 2-[3-klór-4-(3-oxopiperidino)-f enil] -propionsavat kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként kovasavgélt, 15 eluálószerként 9,5:0,5 arányú benzol-metanol elegyet alkalmazunk. A 48%-os hozammal kapott termék diciklohexilaminsója etilacetátos átkristályosítás után 119—1<24 C°-on olvad. A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 20 2- [3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil] --propionsav-etilésztert dimetilszulfoxid és piridin jelenlétében diciklohexilkarbodiimiddel oxidálunk. 12. példa 11,7 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav-metilészter (fp.: 165—167 C°/ 30 0,05 Hgmm), 60 ml etanol és 4 g káliumhidroxid elegyét 3 órán át vízfürdőn melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot a szokásos módon feldolgozzuk. (pH = 4—5). 2-[3-Klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-35 -fenil]-propionsavat kapunk, op.: 160—165 C°. Hozam: 72%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-[3-amino-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat diazometánnal észiteresítünk, 40 a kapott terméket diazoláljuk, majd Sandmeyerreakciónak vetjük alá. 13. példa 45 9,2 g 3-klór-4-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-piperidinoj-fenilecetsav-metilésztert 50 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 950 mg nátrriumhidridet adunk, és az elegyet 30 percig ke-50 verjük. A reakcióelegyhez 7,5 g metiljodidot adunk, éjszakán át melegítés közben keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot bepároljuk, az olajos maradékot melegítés közben etanolos káliumhidroxid-ol-55 dattal elszappanosítjuk, az etanolt lepároljuk, a maradékot 10%-os sósavoldatban oldjuk, és az oldatot rövid ideig melegítjük. Az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4). 160—165 C°-on olvadó 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-60 -fenil]-propionsavat kapunk. Hozam: 40%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilecetsavat diazometánnal észteresítünk, és a kapott terméket p-toluolszulfonsav jelenlétében 65 dihidropiránnal reagáltatjuk. 10