161704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavszármazékok előállítására

15 161704 16 Az enterális alkalmazásra szánt készítmények tabletták, drazsék, szirupok, oldatok vagy kúpok lehetnek. Helyi alkalmazásra szappanokat, krémeket vagy hintőporokat állítunk elő. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, vagy az elegyhez segédanyagokat, pl. síkosítószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomást megváltoztató sókat, pufferanyagokat, ízesítő anyagokat, színezékeket és/ vagy illatosító anyagokat adhatunk. A hatóanyagokat előnyösen dózisegységenként 0,1—2000 mg hatóanyagot tartalmazó, egyetlen dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a „szokásos módon feldolgozzuk" kifejezésen a következőt értjük: a reakcióelegy pH-ját — adott esetben sósav vagy nátriumhidroxid hozzáadásával — a megadott értékre állítjuk, az elegyet éterrel, etilacetáttal vagy kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot a megadott oldószerből kristályosítjuk. 1. példa a) 9 g ezüstnitrát és 4,7 g nátriumhidroxid 70 ml vízzel készített szuszpenziójához 7,7 g 2-[3--klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propanált [3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-acetofenon-tetráhidropiraniléter és metoximetil-trifenil-foszfóniumklorid reakciójával, majd ezt követő savas hidrolízissel előállított termék] adunk. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet a szokásos módon feldolgozzuk. 2- [3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat kapunk. A termék két racemát elegye, op.: 160—165 C°, hozam 73%. A kapott terméket etilacetátban forraljuk. A magasabb olvadáspontú racemát kristályosan kiválik, op,: 179—181 C° (izopropanolos átkristályosítás után). A termék ciklohexilaminsója 182—185 C°-on olvad. Az anyalúgból az oldószer lepárlása után a 143—147 C°-on olvadó racemátot különítjük el. A termék ciklohexilaminsója 161—164 C°-on olvad. A fenti eljárásban a következő vegyületekből indulunk ki: 3-bróm-4-(3-hidroxi-pirrolidino)-fenilacetaldehid, 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilacetaldehid, 2- [3-klór-4-(3-hidroxi-pirrolidino)-f enil] --propanál, 2-[3-bróm-4~(3-hidroxi-pirrolodino)-f enil] --propanál, 2- [3-bróm-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil] --propanál, 2- [3-klór-4-(3~oxo-piperidino)-f enil] --propanál. A felsorolt vegyületeket frissen előállított ezüstoxiddal oxidáljuk. A következő termékeket kapjuk 58—73%-os hozammal: 5 3-bróm-4-(3-hidroxi-pirrolidino)-fenilecetsav; a termék ciklohexilaminsója 139—141 C°-on olvad, 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilecetsav, op. 130—131 C°, 10 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-pirrolidino)-fenil]-propionsav, op.: 135—137 C°, 2- [3-bróm-4-(3-hidroxi-pirrolidino)-f enil] --propionsav, op.: 108—110 C°, 2- [3-bróm-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil] -15 -propionsav, op.: 182—184 C° (165 C°-nál zsugorodik), 2- [3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-f enil] -propionsav, a termék diciklahexilaminsója 119—124 C°-on olvad. 20 b) 17,4 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat 150 ml metanolban oldunk, és az oldatba keverés közben a nitrogénfejlődés megszűnéséig éteres diazometán-oldatot csepeg-25 tétünk. 20 perc elteltével az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot szűrjük, 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 2-[3-30 -klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk, fp.: 165—167 C°/0,05 Hgmm, hozam 30%. c) 10 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fe-35 nil]-propionsav (op.: 179—181 C°) és 150 ml etanolos sósavoldat elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4,0—5,0). 40 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenill--nroDionsav-etilésztert kapunk, fp.: 170—172 C°/0.01 Hijmm, az alacsonyabb olvadásDontú racemát (OÜ.: 143—147 C°) 176—178 C°/0,01 Hemm-en forró etilésztert képez; összhozam 45 85%. d) 18,5 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino')-fenill-propionsav-etilesztert \fx).: 170—173 C°/0,01 Hemm, a két racém 2-[3-klór-4-(3-hid-50 roxi-t>it)eridino)-fenin-Dropionsav elegyéből előállított termék] 150 ml benzol és 150 ml dimetilszulfoxid, elegyében oldunk, az oldathoz 18,6 g diciklohexil-karbodiimid, 4,8 ml piridin és 2,31 ml trifluorecetsav elegyét adjuk, és a rekció-55 elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez étert adunk, majd szűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk (pH = = 4,2—5,2). 2-[3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-fenil] propionsav-etilésztert kapunk, fp: 185— 60 189 C°/0,05 Hgmm, hozam 71%. e) 7,1' g 2-[3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-fenil]-propionsavat 25 ml metanolban oldunk, az oldathoz 1,8 g nátriumbórhidridet adunk, az ele-65 gyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, 8