161664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "X-537 A" antibiotikum-származékok előállítására

161664 15 16 rinti hidroxilammóniumsóként izolált oxim nátriumsójának bizonyult. Metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után fehér prizmák alakjában (—)-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3-metil-5--(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2--tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsót kapunk. O. p. 173—174 °C; [«]25

—11,99° (1%, metanol). Az oxim nyers nátriumsójának frakcionált kristályosítása után izolált kristályfrakció a fent említett (—)-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-6-hidroxiímino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3-metil-5--(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2--tetrahidrofuril/-heptil]-szalicílsav-nátriumsó izomer jenek bizonyult. Metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után fehér tűk alakjában (+)-3-metil-6-[7-etíl-4-hidroxi-6--hidroxii|

mino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3-metil-5-(5--etil-5-hidroxi-6^metil-2-tetrahidropiranil)-2--tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nätriumsot kapunk. O. p. 220 °C; [«] ff+27,16° (1% metanol). 11. példa 3,55 g (—)-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsót 100 ml metilénkloridban 1 n sósavval kezelünk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban szilárd anyaggá bepároljuk. A szilárd anyag (1,3 g) egy részét éterben oldjuk és 4,25 millimól diazometán éteres oldatával 1 órán át kezeljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olaj erős vákuumban történő állás után megdermed. A kapott termék a 3-metil~6-[7--etil-4-hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5--etil-3-metil-5-{5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)~2-tetrahidrofuril/-heptil]^szalicilsav-metilészter A-izomer. [a[2f +5,77° (1,03%, metanol). 12. példa 1,77 g (+)-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsó 100 ml metilénkloriddal készített oldatát 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban szilárd anyaggá bepároljuk. A szilárd anyag egy részletét (1,48 g, 2,45 millimól) éterben oldjuk és 5 millimól éteres diazometán-oldattal kezeljük. Az oldószert egy óra múlva vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olaj finom vákuumban történő állás után megdermed. A kapott termék a 3-metil-6-[7-etil-4--hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3--metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-métilészter B-izomer. [a]^ +32,63° (1,01%, metanol). 10 35 45 50 13. példa 1,8 g kristályos X—537A antibiotikum 50 ml jégecettel készített oldatát 980 mg jódmonokloriddal (frissen desztillált, 97—99 ?C-on átmenő frakció) kezeljük. A jódmonokloridot 5 ml ecetsavval keverjük és 15 perc alatt lassan hozzáadjuk. További 15 perc múlva lassan 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd nátriumbiszulfit, nátriumhidrogénkarbonát és nátriumkarbonát vizes oldataival egymás után mossuk. Betöményítés és kristályosítás után 5-jód-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-ß-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsót kapunk. A termék etilacetátos átkristályosítás után 222,5—223 °C-on olvad. [ap$ —4)3i,7° (1%, kloroform). A terméket oly módon is előállíthatjuk, hogy 1 millimól kristályos X—537A antibiotikumot 1 millimól jóddal és 3 millimól morfolinnal reagáltatunk. A reakció általában 5 nap alatt véget ér. A kromatográfiás úton tisztított termék a fenti anyaggal azonos. 14. példa 1,344 g (2 millimól) 3-etil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidrppiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-acetil-szalicilsav-nátriumsót 30 ml éterben 30 ml 1 n sósavval kezelünk. Az elegyet választótölcsérben a kiindulási anyag feloldódásáig rázzuk. Az éteres fázist vízzel kétszer mossuk, majd 20 ml 5 millimólos éteres diazometán-oldattal kezeljük. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Olaj alakjában 3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptilj-acetil-szalicilsav-metilészter marad viszsza; [a]~> —0,99° (1%, metanol). 15. példa 2,11 g 5-bróm-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5--dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsó 20 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát 0,66 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra múlva sósavat tartalmazó jeges vízzel és etilacetáttal hígítjuk. Az etilacetátot elválasztjuk, a piridin eltávolítása céljából 1 n sósavval mossuk, majd telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátos oldatot 25 ml-re bepároljuk. Szűrés után 5-brómß0 -3-metil-6- [7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2--tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-acetil-szalicilsav-nátriumsót kapunk. O. p. 213-— 215°; [a]|s —3,5° (1%, metanol). Az anyalúgból 65 metilénklorid-hexán elegyből történő átkristá-