161664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "X-537 A" antibiotikum-származékok előállítására

,5 -tetr,ahidropiranil)-2-tetrahidrofuril'-heptil]-racetil'-szalicilsav-nátriumsó; 3~metil-2-propioniloxi,-6-{7-etil-4-hidrQxi~3.5-•KÜmetil-ß-oxo-7-/5-etilr3-metil-5-(5-etil-5-rhidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrof uri V-heptilJ -benzoesav-nátr iumsó; 2-buUrilaxi-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-Tdimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-^hidroxÍ76-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahídrof uril/-heptil] -benzoesav-nátriumsó; 5-bróm-3,~metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetilr6-oxo-7-/5-etilr3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metilr2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptUl-szalicilsav-nátriumsó; 5-jód-3-metil-6-[7-etii-4-hidroxi-3.5-dimeül-f»-oxp-.7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil] -szalicilsav-nátriumsó; 5-klór-3,-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metil-2-rtetrahidropiranil)-2-tetrahidroíuril/-heptil] -szalicilsav; 5-bróm-3-metil-6-[7-etilT4-hidroxi-3,5-dimetil-i6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-^metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-he;ptil]-acetil-szalicilsav-nátriumsó. _ Találmányunk az X—537A antibiotikum deijidratált származékainak előállítására is kiterjed. B dehidratált származékok a (IV) általános képletnek felelnek meg (mely képletben Ei, R>. E3 jelentése a fent megadott). A savjellegű (IV) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóinak előállítása is találmányunk tárgyát képezi. A (IV) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 3-metil-6-[7-etil-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-r3Tmetil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetra, h'idr opir anil)-2-tetrahidrof ur il/-4-heptenil] --szalicilsav-nátriumsó, A-izomer; 3-metil-6-[7-etil-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil^5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetra-i hidropiranil)-2-tetrahidrof uril/-4-heptenil] --azalicüsav-nátriumsó, B-izomer; • 5*ibrom-3-metil-6- [7-etil-3,5-dimetil-6-oxo-7-'5-ettl-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2--tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/4-heptenil]-«zalieílsav-nátriumsó. > A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóját tetszés szerinti sorrendben egy vagy több alábbi eljáráslépésnek vetjük alá: a) az Rí = észter-csoport kialakítása céljából cszterezőszerrel reagáltatjuk; b) R| éS'VagyR-2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tárta'mázó (V) általános képletű vegyületek előállítása esetén kis szénatomszámú alkilezőszerrel reagáltatjuk: •c) kis szénatomszámú alkanoil-csoport, valamely (VI) képletű csoport vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített benzoila csoport leadására képes vegyülettel reagáltat-* jut mikor is R2 helyen a megfelelő fenti csoportot tartalmazó (V) képletű vegyületet kapunk; •5 d) R.» helyén halogénatomot tartalmazó (V) képletű vegyületek előállítása esetén halogénezőszerrel reagáltatjuk; e) R.j helyén nitro-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítása esetéri lfl nitrálószerre! reagáltatjuk; f) R3 helyén adott esetben hálogénatőmmal, nitro-, kis szénatomszámú alkil-, vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenilazo-csoportot tartalmazó (V) általa-15 nos képletű vegyületek élőállítása esetén adott esetben hálogénatőmmal. nitro-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatómszámú alkoxi-csoporttal helyettesitett anilin diazóniumsójával reagáltatjuk; g) R4 helyén hidroxiimino-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítása esetén hidroxilamin savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy RÍ helyén hidroxi-csopartot tartalmazó (V) általános képletű vegyületei előállítása esetén redukáljuk; vagy dehidratálószerrel történő kezeléssel a megfelelő dehidratált származékká ala-títjuk, majd kívánt esetben egy jelen levő nitro-csoportot „ amino-csoporttá redukálunk, vagy kis szénatomszámú alkilaldehid jelenlétében kis szénatómszámú alkilamino-csoporttá redukálunk; kívánt esetben, a képződő aniino-csoportot kis szénatomszámú alkilezpszerrel reagáltatjuk, vagy kis széno5

atomszámú alkanoilezőszerrel kezeljük, vagy salétromsavval vagy kis szénatomszámú alkilnitrittel lörté-.ő kezeléssel diazo-csoporttá alakítjuk; és kívánt esetben egy kapott (V) általános képletű savat gyógyászati szempontból alkalmas 40 sóvá alakítunk. Az X—537A antibiotikum származékai igen sok gyógyászati szempontból alkalmas sót képezhetnek. A, sókat az X—537 antibiotikum savjellegű származékaiból önmagukban ismert mód-45 szerekkel állíthatjuk elő. A sóképzéshez pl. az alábbi bázikus anyagokat alkalmazhatjuk: alkálifémbázisok, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, lítiumhidroxid stb.; alkáliföldfémbázisok, pl. kalciumhidroxid, 'báriumhidroxid stb.; 50 ammóniumhidroxid; a találmányunk szerinti gyógyászati szempontból alkalmas sók képzésére alkalmas alkálifém- és alkálíföldfémsók. pl. a karbonátok, hidrogénkarbonátok és szulfátok. Az (V) általános képletű vegyületeket — azaz 55 (II). (III) és (IV) általános képletű vegyületeket — számos módszerrel előállíthatjuk. Az alkalmazott módszert — az antibiotikummolekulának attól a részétől vagy részeitől függően választjuk meg. ahol a reakció lejátszódik. így pl. az (I) kép-60 létű vegyületet vagy az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) vagy (IV) általános képletű vegyületeket a szokásos észterezési eljárásokkal a megfelelő, Rí helyén kis szénatomszámú alkil-, fenil- vagy helyettesített fenil-csoportot tartal?5 mázó vegyületekké alakíthatjuk. Észterezőszer-