161659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

3 161659 4 szula, drazsé stb.) alakjában alkalmazhatjuk. Az (I) képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, citromsavat, hangyasavat, ecetsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat stb. alkalmazhatunk. A 2-hidroxi-kis szénatomszámú alkil-benzodiazepinek ismert vegyületek. Azt találtuk, hogy a mind ez ideig le nem írt l-(2-hidroxi-etil)-7--klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on a vegyületcsoport ismert származékainál meg nem figyelt, különösen erős alvást előidéző hatással rendelkezik. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 10 g (0,0346 mól) 7-klór-5-(2-f luor-f enil)-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid 25 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát 10,6 ml 0,0415 mólos metanolos nátriummetilát-oldattal kezeljük. Az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 8,7 g (0,0692 mól) 2-bróm-etanollal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 80 °C-on melegítjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A reakciótermékeket elválasztjuk, 100 ml diklórmetánban oldjuk, 2x100 ml vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat (10,5 g) éterből kristályosítjuk és az éteres fázist szűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, benzolban oldjuk és 200 g kovaföldön átszűrjük. A kovaföldet valamennyi szennyeződés eltávolításáig éterrel ehiáljuk. Eluálószerként metanolt alkalmazva 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-2H-l ,4-bnzodiazepin-2-ont kapunk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk. Feles mennyiségű etanolos sósavat, majd étert adunk hozzá, mikor is a só kiválik. Metanol/éter elegyből történő háromszori átkristályosítás után halványsárga, 194—196 °C-on olvadó (bomlás) prizmák alakjában 3,2 g 7-klór-l-(2-hidroxi-etil)-5-(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. 2. példa 1 g (0,00346 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on 15 ml vízmentes N,N-dimetil-f ormamiddal képezett oldatát 0,9 ml (0,00415 mól) 4,69 n metanolos nátriummetilát-oldattal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 0,45 g (0,0105 mól) etilénoxid és 5 ml vízmentes N-N-dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1,5 g (0,015 mól) borostyánkősavanhidrid és 50 ml toluol elegyével elegyítjük. Az oldatot 3 órán át visszafolyatási körülmények mellett foi raljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, ammóniun hidroxiddal pH = 9 értékre lúgosítjuk és a fáz: sokat elválasztjuk. A vizes réteget 5 ml 3 n nái 5 riumhidroxid-oldattal kezeljük, az elegyet 3 perc múlva előbb tömény sósavval megsavé nyitjuk, majd ammóniumhidroxiddal meglúgc sí tjük. A terméket 100 ml diklórmetánnal extrt háljuk, majd 50 ml telített sóoldattal mossul 10 vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szí razra pároljuk. A visszamaradó olajat 15 ml benzolban olc juk és 50 g szilikagélen átszűrjük. A szilikagé 200 ml benzollal, majd 250 ml etilacetáttal eh 15 áljuk. Az etilacetátos frakciókat szárazra páro juk, 5 ml etanolban oldjuk és feles mennyiség etanolos sósavval kezeljük. Éter hozzáadása utá a kiváló 7-klór-l-(2-hidroxi-etil)-5-(2-fluor-fenil -1,3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hidr o-20 kloridot leszűrjük. Halványsárga, 195—197 °C o vadáspontú (zárt csőben) prizmákat kapunk. 3. példa 25 2 g (0,00604 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(: -hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 20 ml ecetsavanhidrid és 3 g káliumaa tát elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten álli hagyjuk, majd jégre öntjük. Az oldatot telíte 30 káliumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és 2xl( ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fáz sokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, ví: mentes nátriumszulfát felett szárítjuk és SZÍ razra pároljuk. A terméket éterből kristályosí 35 juk, majd diklórmetán/hexán elegyből átkristí lyosítjuk. Fehér, 103—105 °C-on olvadó prizma alakjában 0,7 g l-(2-acetoxietil)-7-klór-5-(: -f luor-f enil)-l, 3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2--ont kapunk. 4. példa Alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő: pro kapszui 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 10 mg Tejcukor 165 mg Kukoricakeményítő 30 mg Talkum 5 mg össz-súly: 210 mg A 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-hidroxi-etil)-l ,1 -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a tejcuko ral és kukoricakeményítővel megfelelő keveri berendezésben összekeverjük. A keveréket őrli gépen vezetjük át. A kapott port a keverőt visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és gondi san összekeverjük. A kapott keveréket kémén; 65 zselatin-kapszulákba töltjük.