161651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás P-alkilbenzolszulfonamid- származékok előállítására
9 161651 10 ként a (X) általános képletű hidroxilvegyületeknek a fentebb felsorolt típusú reakcióképes észterei szerepelhetnek, amelyekben m, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képlet alatt felsoroltnak felel meg. Az ilyen vegyületek egy csoportja pl. az alábbi módon állítható elő: Aziridinből indulunk ki és ezt brómciánnal éterben reagáltatva N-(2-brómetil)-ciánamiddá alakítjuk; ezt a ciánamidot acetonban egy a p-helyzetben az R3 — CO—N—CmH 2m — gyökkel helyettesített benzolszulfonilkloriddal reagáltatjuk híg nátriumhidroxid-oldat jelenlétében, hidrogénklorid lehasítása közben, amikor is a megfelelő N-(2-brómetil)-N-ciano-benzolszulfonamidot kapjuk termékként. A találmány szerinti eljárás hatodik változata értelmében az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben azonban R3 helyén csak hidrogénatom állhat, oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — e képletben m, Rí, R2 és R 4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — triklóracetaldehiddel formilezünk és kívánt esetben az így kapott vegyületet valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A formilezés a Blicke, Am. Soc. 74, 3933 (1952) által leírt módszerrel, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban vagy klórozott szénhidrogénben, mint metilénkloridban folytatható le. A (XII) általános képletű kiindulóanyagok a fentebb, a második eljárásmód alatt leírt módszerekkel, előnyösen az (la) általános képletű, megfelelően helyettesített l-[p-(2-acetamido-alkil)-fenilszulfonil] -2-imino-imidazolidin hidrolízise útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakíthatók át. Az ilyen sók előállítása pl. oly módon történhet, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely erre alkalmas vizes-szerves vagy szerves közegben, pl. metanolban, etanolban, dietiléterben, kloroformban vagy metilénkloridban a kívánt sav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként akár szabad alakban, akár gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett sók alakjában alkalmazhatók. E célra alkalmas savak pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav, embonsav; képezhetünk gyógyszerként alkalmazható sókat továbbá a vércukorcsökkentő hatású szulfonilkarbamidokkal, mint amilyenek pl. a p-toluolszulfonil-butilkarbamid, p-klórbenzolszulfonil-propilkarbamid vagy p-[2--(2-metoxi-5-klórbenzamido)-etil]-fenilszulfonil-ciklohexilkarbamid. Az új hatóanyagok előnyösen orális úton kerülhetnek beadásra. A napi adagok normális test-5 súlyú felnőtt betegek esetében 30 mg és 300 mg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék vagy tabletták, előnyösen 30—300 mg menynyiségben tartalmazhatják a találmány szerinti hatóanyagot; a készítmények hatóanyag-tartalma 10 20—80% lehet. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot valamely por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával; az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Az utóbbiakat pl. koncentrált cukoroldattal vonhatjuk be, amely még arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat; alkalmazható bevonószerként valamely illékony szerves oldószerben vágy oldószerelegyben oldott lakk is. A bevonószerhez színezékek is adhatók, pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek megjelölése 30 céljából. További orális adagolási egységekként zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból lágyítószer, pl. glicerin felhasználásával készült lágy, zárt kapszulák készíthetők. jg Az összedugható kapszulákban a hatóanyag előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, 40 mint nátriummetabiszulf ittal (Na2S20s) vagy aszkorbinsavval kevert alakban lehet jelen, míg a lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alak-43 ban, adott esetben stabilizátorokkal elegyítve lehet. A tabletták és drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 1000 g l-[p-(2-acetamido~etil)-f enilszulf onil]-2-imino-3-butil-imidazolidint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A meg-5„ szárított szemcsés anyaghoz 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk, majd a keveréket 10 000 db, egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyag-tartalmú tab-60 lettává sajtoljuk; a tablettákon kívánt esetben osztóhornyokat is kiképezhetünk a finomabb adagolás megkönnyítésére. b) 1000 g l-<p-[2-(m-metoxi-benzamido)-etil]-f enilszulf onil)-2-imino-3-ciklohexil-imidazolidinból, 345,0 g tejcukorból és 6,0 g zselatin vizes ol-
