161645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-észterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. V. 19. (GA—1012) Nagy-britanniai elsőbbségei: 1969. V. 20. (25746/69) 1969. VII. 18. (36385/69) Közzététel napja: 1972. április 28. Megjelent: 1974. április 30. 161645 Nemzetközi osztály: C 07 d 99/22 Feltalálók: BYWOOD Roy kutató vegyész, Ulvenston, Lancashire CLAYTON John Charles kutató vegyész, Harrow, Middlesex TAYLOR George Ross kutató vegyész, Hazlemere, Buckinghamshire, WHITE Herbert James kutató vegyész, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex Nagy-Britannia Eljárás penicillin-észterek előállítására A találmány penicillin-vegyületek észtereinek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű penicillánsav származékait állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított ve- 5 gyületek a (III) általános képletnek felelnek meg — ahol R'CO— acil-csoportot, —COOR3 terc. butoxikarbonil- vagy 2,2,2-trihalogén-etoxikarbonil-csoportot, Z =S vagy =S -* O csoportot jelent. 10 A penicillin-vegyületek kémiai átalakítása során gyakran szükséges a 3-helyzetű karboxilcsoportot megvédeni a reakció közben. Védőcsoportként olyan csoportot használnak, amely a szintézis egy későbbi lépésében könnyen eltávo- 15 lítható. Ilyen csoport például a triklóretil-, difenilmetil-, p-metoxi-benzil-, terc.butil-, p-nitro-benzil- és a p-metoxi-fenil-csoport. A penicillin-észterek fontos közbeeső termékek a penicillineknek cefalosporinokká történő 20 átalakításában, így például a 3 275 626 sz. USA szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban, amely szerint penicillinoxidot savas körülmények között 100—175- °C hőmérsékleten melegítenek. A reakció közben a penicillin 3-helyzetű 25 karboxil-csoportját észterezéssel védik, majd a kívánt cefalosporin előállítása után az észtercsoportot lehasítják. Ez a módszer a cefalosporin antibiotikumok előállításának egy fontos útját jelenti. 30 Nyilvánvalóan kívánatos az, hogy ilyan védő észter-csoportokat minél könnyebben lehessen bevinni a molekulába. Ha az észterezés szokásos módszerei nem kielégítőek, akkor az észtereket gyakran oly módoti állítják elő, hogy egy halogénhangyasavas észtert egy karbonsavval kondenzálnak egy bázis jelenlétében, és a kapott vegyes anhidrid oldatát dekarboxilezés végett melegítik, így például a 67/1260 sz. dél-afrikai szabadalmi leírásban a 6-[N-(2,2,2-triklóretilkarbönil)-D-2-amino-2-fenilacetamido]-penicillánsav-l-oxid észterezése van leírva, amely szerint az utóbbi vegyületet 2 mólekvivalens piridint tartalmazó vízmentes tetrahidr of uránban oldják. Az oldatot jeges-alkoholos fürdővel lehűtik és keverés közben 1,5 mólekvivalens 2,2,2-triklóretilklórformiát oldatát adják hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverik hűtés közben, azután 3 órán át szobahőmérsékleten, végül 15 percig melegítik visszafolyatás közben. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után, mintegy 52%-os hozammal nyers 2,2,2-triklóretilésztert kapnak, amelyet a tiszta anyag előállítása végett át kell kristályosítani. Azt találtuk, hogy a penicillánsav vegyes anhidridjét kielégítő eredménnyel lehet előállítani, ha a halogénhangyasavészter és a feloldott (vagy szuszpendált) penicillin-vegyület reakcióját egy közömbös és lényegében vízmentes szerves oldószerben, alacsony hőmérsékleten, mintegy 1 mól-161645 A
