161644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyettesített pirrolo-benzodiazepinon-származékok előállítására
3 161644 4 képletű vegyületekké alakíthatjuk (mely képletben Rí" jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és Y jelentése a fent megadott). Az alkilezést oly módon végezhetjük el, hogy az alkilezendő vegyületet valamely oldószerben (pl. metanolban) az alkilezőszerrel elegyítjük. Bármely olyan alkilezőszert felhasználhatunk, mely a 8-helyzetű hidroxi-csoporttal reagálni képes alkil-csoportot szolgáltat. E célra pl. diazoalkánokat vagy dialkilszulfátokat alkalmazhatunk (pl. diazometánt, diazoetánt és dimetilszulfátot). Az alkilezést előnyösen a reakcióelegy hűtése közben végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az oldatot hűtőszekrénybe helyezzük, szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, a metanolos oldathoz étert adunk és 0 °C-on hűtjük. Az alkilezett vegyületeket a szokásos módszerekkel (pl. szűréssel) izolálhatjuk. Az Y csoportban levő —N=CH— és —NH—CHR— csoportokat az alábbiakban ismertetésre kerülő módon vagy a 743 875 sz. belga szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint egymásba könnyen átalakíthatjuk. Az (I) képletű vegyületekben előforduló gyűrűrendszert tartalmazó antibiotikum és származékai az irodalomból ismertek (3 361 742 sz. USA-beli szabadalmi leírás; Pharmaco, Ed. Sei 1969, 24, 3, 276). E vegyületek azonban mind kémiai szerkezetükben, mind fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságaikban különböznek a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületektől. Az (I) képletű vegyületek ugyanis antiíág hatással rendelkeznek, míg az ismert származékok daganatgátló, rákellenes, antiprotozoás és anthelmintikus hatást mutatnak ugyan, antifág hatásuk azonban nincs. "Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. .példa TOO mg l,2,3,10,ll,lla-hexahidro-2-etilidén-8--Mdroxi-7,ll-dimetoxi-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5-on ml piridínnel képezett oldatához %űtés közben 0,2 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, 1 ml metanolban oldjuk és hideg helyen tartjuk. A kiváló csapadék metanolos átkristáryosítása után halványsárga tűk alakjában kb. 75 mg l,2,3,lö,lla-hexahidro-2-etilidén-7,ll-dimetoxi-8-acetiloxi-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5-ont kapunk. O. p.: 132—133 °C. Analízis: Ci«H22 N 2 05 képletre számított: C = 62,41; H = 6,40; 0 = 23,10; N = 8,09 % talált: C = 62,30; H = 6,53; O = 23,24; N = 7,95 % 2. példa 300 mg l,2,3,10,ll,lla-hexahidro-2-etilidén-7,ll-dimetoxi-8-hidroxi-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-5 benzodiazepin-5-on 5 ml piridinnel képezett oldatához 400 mg p-bróm-benzoesavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, kloroformmal mossuk, 5%-os vizes nátriumkarbonátoldattal és 2 n sósavval mossuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 8:1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk. A kapott nyers 1,2,3,10,11,lla-hexahidro-2-etilidén-7,ll-dimetoxi-8-p-brómbenzoiloxi-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5-ont kb. 240 mg acetonitrillel kezeljük. Fehér, 204—205 °C-on olvadó tűk alakjában 230 mg 1,2,3,11a-tetrahidro-2-etilidén-7-metoxi-8-p-brómbenzoiloxi-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5-ont kapunk. Analízis: C22Hi9 N20 4 Br képletre 25 számított: C = 58,02; H = 4,17; 0 = 14,07 N = 6,15; Br = 17,58 % talált: 3ö C = 58,12; H = 4,25; 0 = 14,00; N = 6,50; Br = 17,58 % 3. példa 35 100 mg l,2,3,10,ll,lla-hexahidro-2-«tilidén-7,1 l-dimetoxi-8-hidroxi-5H-pirrolo [2,1-c] [1 ;4] -•benzodiazepin-5-on oldatához éteres diazometánoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet iegy éjje-40 len át hideg helyen állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml éterben oldjuk, majd 10 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot 0 °C-on tartjuk. Halványsárga tűk alakjában kb. m mg 1,2,3,10,11,lla-hexahidro-7,8,ll-trimetoxi<45 -5H-pirrolo[l,2-ej[l,4]benzodiazepin-5-ont kapunk. O. p. 88 P C. Analízis: C17H22N2O4 képletre számított: 30 C=«4,13; H=«,97; 0 = 20,10; N = 8,80 % talált: C = 94,33; H = 7,05; O = 20,24; N = 8,60 % Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) képletű vegyületek előállítására *0 [mely képletben Rí jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil vagy benzoil-csoport és Y jelentése —N=CH— vagy —NH—CHR— képletű csoport, ahol R jelentése kis szénatomszámú 65 alkoxi-csoport] azzal jellemezve, hogy vala-
