161617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-2-ciklopentilamino-butanolok előállítására
161617 8 Farmakológiai próbák a) Hörgőgörcsoldó hatás Összehasonlítottuk az l-(3\5'-dihidroxifenil)-2- ciklopenttlamino-butanol hörgőgörcsoldó hatását az adrenalinéval 8 és az l-(3\4 -dihidroxifenil)-2-ipropilamino-etanoléval .(izoprenalin) spirálisan vágott tengerimalac légcsövön az eredetileg Castillo és Beer |J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90, 104 (1947)]által leírt és később Constantine (J. Pharm. Pharmacol t 7. ^84 Í1965)| által módosított módszer szerint. »0 Ebben a próbában az 1 -(3',5'-dihidroxifenil)-2- ciklopentüamino-butanol hatása körülbelül 0,6-szerese volt az adrenalin hatásának. Az izoprenalin hatása ebben a próbában . 13-szorosa volt az adrenalinénak. Az l-f 3'.5'-dihidro\ifenil)-2-ciklopentUamino-butanol 16 tengerimalacokat hörgó'görcstó'l megvédő in vivo hatását egy lusztamin aeroszolba helyezve tanulmányoztuk. A vegyületeket Lp. fecskendeztük be 15 perccel az aeroszolos kezelés előtt. Azokat az állatokat, amelyeken nem mutat' kozott hatás az aeroszolba helyezés után 4 perccel, védettnek 20 tekintettük. Az állatok 50%-át az aeroszolba helyezés után 4 percig védő adagot ED5(j-nel jeleztük. Tanulmányoztuk az 1 -(3',5 '-d ihidroxi-feniO-ciklopentilamino-butanol hatását perorálisan beadva is. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük izoprenalinnal összehasonlítva. 25 1. táblázat Vegyület Alkalmazás módja EDg0 mg/kg testsúly 1-(3',5'-dihidroxiv fenil)-2-ciklopentil-amlno-butanol i.p 1.9 ugyanaz p.o. 1.8 izoprenalin i.p. 0,07 30 35 40 Konzett és Rössler szerint |Arch. Exp. Path. Pharmac. 195, 71 (1940)1 in vivo kipróbálva intravénás befecskendezés után a hörgó'görcsoldó hatás körülbelül 0,07 szerese volt az izoprenalinénak maszkán és körülbelül 0,04-szerese kutyán, b) Szívre gyakorolt hatás 45 A szivet izgató hatás és a hörgőtágító hatás viszonyát invitro tanulmányoztuk tengerimalac hal szivpitvaron. A szívre gyakorolt hatásnak és a hörgőizomokra gyakorolt hatásnak azonos kísérleti körülmények között való összehasonlítására az elektromosan izgatott szivpitvart és a spirálisan vágott 50 légcsövet ugyanabba a Kreb-oldat fürdőbe helyeztük. Mindkét készítményt ugyanabból az állatból vettük. A vizsgálni kívánt vegyületet lassan bebocsátottuk a fürdőbe. Ilymódon a vegyület koncentrációja lassan nőtt, és könnyű volt megfigyelni, hogy melyik izomra hatott legerősebben a 65 vegyület. Adrenalint és izoprenalint alkalmaztunk vonatkozási anyagokként. Az adrenalin hörgőtágítő és szivizomizgató hatású ugyanabban a-koncentráció tartományba. A vegyületet 10 percig bocsátottuk a fürdőbe. Mosás után a vizsgálati oldatot az adrenalinhoz és izoprenalinhoz hasonló 60 módon bocsátottuk a fürdőbe, és a vegyületnek a két készítményre gyakorolt hatását könnyen összehasonlíthattuk az adrenalin és izoprenalin hatásával. Az eredményeket a 2 táblázatban közijük. Az adrenalinnak a szívizomra gyakorolt hatása 1,0 értékű. 65 2. táblázat 'Vegyület Hatás 70 1-(3',5'-dihidroxifenil)-2-ciklopentilamino-butanol izoprenalin adrenalin < 0,001 12*9 1.0 75 A találmány szerinti eljárással készült vegyületnek nem volt észlelhető hatása a szivpreparátumra 0,4 mg/ml-es adagokig. A szivet izgató hatást izolált házinyúlsziven (Langendorff-preparátum) is tanulmányoztuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület szívműködést gyorsító hatása igen gyenge, nem éri el az adrenalin hatásának ezredrészét. Mint kitűnik a biológiai próba eredményeiből, az l-(3\5'-dihidroxifenü> 2-ciklopentilaminc- butanolnak %en előnyös szivizgatás/hörgőgörcsoldás hatásviszonya. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek ez az értékes és előre nem látható tulajdonsága különösen alkalmassá teszi e vegyületeket hörgőgörcsös állapotok, mint az asztma és hasonló bántalmak kezelésére, c) Toxicitás próba Meghatároztuk az 1 -(3',5'-dihidroxifenil)-2-ciklopentilamino- butanol toxicitását egérre Í30 állat) szubkután befecskendezés után. Az LD50 érték 400i30 mg/kg testsúly volt. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 1-fenilciklopentilamino-butanol vegyületek es gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 2 5 szénatomos alifás acilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil-védőcsoporot, legfeljebb 5 szénatomos acil-védőcsoportot vagy legfeljebb 11 szénatomos egy- vagy kétgyűrűs aralkil-védőcsoportot jelent, és R2 hidrogénatomot vagy legfeljebb 11 szénatomos egy- vagy kétgyűrűs araikilcsoportot jelent III általános képletű vegyületté redukálunk ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek -, majd adott esetben R'-et R-re és R2 -t hidrogénre cserélünk ki, és kívánt esetben savaddiciós sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja azzal jellemezve, hogy a II általános kepletu vegyület redukcióját katalitikusan hidrogénezéssel végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a II általános képletű vegyületet egy komplex fémhidriddel redukáljuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy azokból a Hl általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R' aralkil-védőcsoport, ezt a csoportot a karbonilcsoport redukálásával együtt távolítjuk el. 5. Az 1:. 2. és 4. igenvpontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületből indulunk ki. amelynek képletében R1 bcnzilcsopoitot jelent. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése (I) általános képletű vegyületeket -melyben R jelentés 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagaival gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként l-(3',5'-dihidroxifenil)-2-ciklopentilamino-butanolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk. 8. A 6-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy gyógyszer-, készítményként tablettákat, kapszulákat, pemrális bevételre szánt oldatokat, inhalálásra szánt aeroszolokat, injekciós oldatokat, végbélkúpokat, végbélkapszulákat, nyelv alatti tablettákat, vagy helyi alkalmazásra szánt, oldatokat, mint az orrcseppek, vagy késletetett hatású preparátumokat készítünk. 2 rajz, 11 képlettel
