161610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás epoxidok előállítására
3 161610 4 előző módon 5 ml-re párolják be. Az 1,2-5,6 -dianhidro-D- ' mannit, illetve -D-glakit- etilacetátból kikristályosodik. Kitermelés a mannit-diepoxid esetében 32%, a dulcit-diepoxid esetében 36%. £ reakciók vizsgálata során megállapítást nyert, hogy á 5 lúgadagolás sebessége (lásd fent idézett irodalom) döntően befolyásolja a végtermékként képződő epoxidok összetételét, és az izolált végtermék minőségét, ugyanis e reakciók irányát a reakcióelegyben kialakuló pH döntően befolyásolja. Az etilacetátos kivonás körülményei is szigorúan határoltak, 10 mert ilyen körülmények között magasabb hőmérsékleten inverzió következik be. Meg kell jegyezni, hogy a fent idézett irodalomban leírt 32%, illetve 36% hozam reprodukcióinkban csak a nyers dianhidro-hexit hozamaként volt elérhető. Teljesen tiszta vegyületet további kristályosítással lehet előál- 15 lítani. E reakcióknál a méretnövelés és ezáltal az ipari alkalmazhatóság szempontjából azt találtuk, hogy már ezerszeres nagyítás, azaz 1,23 kg-os 1,6-dibróm- vagy 1,6-dimezil-hexit kiindulási anyag esetében a lúgadagolás ideje 600 ford./perc 20 keverés mellett is 10-12 óra. Ilyen méretben a lúgadagolás helyén a kívánt diepoxid-hexit képződése szempontjából kedvezőtlen lokális pH és hőmérséklet alakul ki. Ennek következtében a mellékreakció (hidrolízis, egyéb epoxidok képződése) jutnak túlsúlyba olyannyira, hogy ezen eljárással 25 a kívánt és megfelelő 1,2-5,6-dianhidro-hexit nem nyerhető. Ezen eljárás kivitelezésének a nehézségei már százszoros méretnagyítás esetén is jelentkeznek azáltal, hogy az ' 1,2-5,6-dianhidro-hexit hozama és minősége romlik. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosí- 30 tási módja szerint úgy járunk el, hogy a fent említett 1,6-diszubsztituált vegyületek vizes oldatát vagy szuszpenzióját átfolyatással vagy keveréssel kölcsönhatásba hozzuk anioncserélő műgyantával. A reakciókeverék pH-ja a reakció egész időtartama alatt semleges. A reakció időtartama célsze- 35 rűen 1/2-4 óra. A gyanta desztillált vizes mosása és eltávolítása után nyert vizes oldat csökkentett nyomáson, célszerűen gyorsbepárlón való beszűkítésével és alkohol hozzáadása után ismételtbeszűkítésével a megfelelő 1,2-5,6-dianhidro-D-mannit, illetve -D-dulcit kristályosan kiválik. A termék kristályo- 40 sodását tökéletesíthetjük halogénezett szénhidrogének (pl. diklóretán) hozzáadásával. A megfelelő' diepoxidok hozama 60-66%. Az így nyert 1,2-5,6-dianhidro-D-mannit és 1,2-5,6-dianhidro-D-dulcit analitikai vizsgálata az elméleti értékekkel megegyező adatokat szolgáltatott. A reakcióelegy 45 kromatográfiás vizsgálata szerint ilyen körülmények között csak a fent említett diepoxidok képződnek. A találmányunk szerinti eljárás ipari méretben is elvégezhető oly módon, hogy a kiindulási anyagot vizes közegben hidroxil-formában levő anioncserélővel kezeljük, és a kapott 50 vizes oldatot vákuumban bepároljuk, majd alkoholban felvéve újabb bepárlással a kívánt terméket kristályosan kinyerjük. Eljárásunk lehetővé teszi a daganatellenes gyógyászatban jelentőséggel bíró vízoldható citosztatikumoknak ipari méretben történő előállítását. 56 Eljárásunk alapján szelektíven a kívánt 1,2-5,6-dianhidrohexit keletkezik anionmentes vizes oldatban és éppen ez a körülmény teszi lehetővé, hogy vákuumban vizes közegben is bepárlással kristályos formában izolálható. Az idézett irodalomban leírt eljárás szerint lúgadagolással többféle diepoxid 60 -hexitből álló keverék keletkezik és ebből bepárlással a jelenlevő ionok miatt egyáltalán nem nyerhető ki az 1,2-5,6-dianhidro-hexit. Ezért és a jelenlévő melléktermékek miatt volt az idézett eljárásban szükség arra, hogy a vizes-lúgos reakcióelegyből a víz elvonásával juttassák a diepoxid-ve- 65 gyületekét az etilacetátos közegbe. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, az idézett irodalomban leírt eljárással szemben, hogy három reakciólépés helyett (lúgos titrálás, etilacetátos közegváltás víz elvonással, bepárlás) két reakciólépésben (anioncserével epoxid-kép- 70 zés, vizes-alkoholos bepárlás) nyerjük a kívánt 1,2-5,6-dianhidro-hexitet. További előny, hogy melléktermék mentesen, lényegesen nagyobb hozammal kapjuk a kívánt dianhid-i ro-vegyületet. A kitermelés a dianhidro-D-galaktit esetében 36%-kal szemben 66%, a dianhidro-D-dulcit esetében 32%-kal 7 5 szemben 60%. Előnye az eljárásunknak, hogy a dianhidrohexitek egyaránt előállíthatók az 1,6-diklór vagy -dibróm vagy -dijód vagy -dimezil, vagy -ditozil-hexit-származékokból. Jelentős előnye eljárásunknak, hogy ipari méretű előállítást is lehetővé tesz értékesebb nyersanyagok felhasználása nélkül, míg az idézett irodalomban leírt eljárás már ezerszeres méretnagyítás esetén alkalmatlan a kívánt dianhidro-hexit előállítására. Az idézett eljárás kivitelezési módja nemcsak összetettebb, hanem munka- és anyagigényesebb is a találmányunk alapját képező eljárásnál. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák ', 1. 60 1 hidroxil-formában levő Varion AD anioncserélő műgyantát és 3700 g l,6-dibróm-l,6-didezoxi-D-dulcitot 24 liter desztillált vízben szuszpendálunk és 1 órán át keverünk szobahőfokon. A gyantát szűréssel elkülönítjük és újabb 24 liter desztillált vízzel 0,5 órán át keverjük, majd a vizes oldatot leszűrjük. A vizes oldatokat egyesítve 40 Hgmm-en üzemi gyorsbepárlón 105-110 C°-on 3-4 literre bepároljuk. A sűrítményt 2-3 Hgmm nyomáson 50-60 C° fűrdőhőmérsékleten 1,5-2 liter térfogatra bepároljuk és 4-5 liter etanollal történő hígítás után vákuumban újból 1,5-2 literre pároljuk be. A kiváló kristálymasszából 2 liter diklóretánt keverünk, és hűtéssel tovább kristályosítjuk. Az 1.2-5.6-dianhidro-D-dulcit kristályosan kiválik. Kitermelés 1150g, 66%. Op. 98-99 C. Analízis: c = 4q2% (elm 4928%) H = 6 m (elm. 6,89%). 2. 13,9 g propilén-brómhidrin 150 ml vízzel képzett oldatát 250 ml hidroxil-formában levő Varion AD anioncserélő gyantával keverjük 10 percig szobahőfokon, majd a gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk. A vizes oldatból légköri nyomáson kidesztilláljuk a keletkezett propilénoxidot. A kapott termék forráspontja 35 C°, súlya 3,0 g (kitermelés: 52%). Analízis: C:61,9% (számított: 62,07%), H:10,4% (számított: 10,34%). 3. 11,0 g glicerinklórhidrin 150 ml vízzel képzett oldatát 25o ml hidroxil-formában lévő Varion AD anioncserélő gyantával keverjük 30 percig szobahőfokon, majd a gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, s a maradékot vákuumban desztilláljuk. A .kapott termék 4,36 g glicid. Forráspont 15 Hgmm-en 62 C°, nD 16: 1,4350. Kitermelés: 58%. Analízis: C:48,55% (számított: 48,64%), H: 8,2% (számított: 8,1%). 4. Hidroxil-formában lévő 2450 ml Varion AD anioncserélő gyantát elkeverünk 980 ml desztillált vízben és szobahőfokon hozzáadagolunk 490 g (1 mól) porított 1,6-ditozil-dulcitot. A szuszpenziót egy óra keverés után leszűrjük, a gyantát 490 ml vízzel kimossuk. A gyanta desztillált vizes keverését 980 ml-rel fél órán át szobahőTokon megismételjük, majd szűrés után 490 ml desztillált vízzel kimossuk. Az egyesített vizes oldatokat 40 Hgmm nyomáson gyorsbepárlón 125-165 ml-re töményítjük, majd 2-3 Hgmm-en folytatjuk a bepárlást 60-75 ml-ig. További vízeltávolítás céljából a maradékhoz 145 ml etanolt adunk, s csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A kristályokat tartalmazó szuszpenzióból 100 ml diklóretán hozzáadásra és másnapig történő hűtésre a termék; 1,2-5,6-dianhidro-dulcit kiválik. Termék súlya: 94,8 g; kitermelés: 65%; op.: 99-100 C°. 5. A 4. példában leírt eljárással 338 g (1 mól) 1,6-dimetánszulfonil-dulcitból 102,3 g 1,2-5,6-dianhidro-dulcitotkaptunk. Kitermelés: 72%; op.: 98-100 C°. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás egy (I) részképletű szerkezeti egységet tartalmazó kisszénatomszámú alifás vegyületek előállítására legalább egy (II) általános képletű szerkezeti egységet tartalmazó alifás szénhidrogén vegyületekből (mely képletben R jelentése klór-, bróm-vagy jódatom, vagy-OS02-OR 1 képletű csoport,
