161607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbinolalkilmerkaptovegyületek előállítására
11 161607 12 A gyűrűzárást erős szervetlen vagy szerves, oxigéntartalmú savval, mint szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, különösen valamely erős, adott esetben hetero-atomokkal, előnyösen halogénatomokkal helyettesített rövidszénláncu alkánkarbonsavval, mint a-halogén- ecet - vagy a-halogén-propionsawal, ahol a halogén, előnyösen fluort valamint klórt jelent, elsősorban trifluorecetsavval végezzük, mimellett valamely, oldószer, mint dioxán, vagy hígítószerkeverék jelen- vagy távolétében, és ha szükséges, hűtés közben például -30 • 10 C* hőmérsékleten, és/vagy inersgaz-, például nitrogéngázatmoszférában dolgozunk. A találmány szerint előállítható vegyületben valamely helyettesítetlen nitrogénatom acilezését, mint az előzőekben leírtuk, ha kívánatos lépcsőzetesen végezük. A találmány szerinti eljárással előállított izomerkeveréket önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítás, adszorpciós kromatografálás (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfia) vagy egyéb alkalmas szétválasztási eljárás utján, az egyes izomerekké választjuk szét. Sóképző csoportokkal bíró kapott racemátokat, amelyekbe szokásos módon, tekintettel a racemát felhasítására, átmenetileg alkalmas szusbzstituenseket vilietünk be, szokás szerint, például optikailag aktív sóképző szerekkel diasztereo-izomer-sókeveréket képezünk, a keveréket a diasztereozizomer sókká szétválasztjuk és az elkülönített sókat a szabad vegyületekké átalakítjuk vagy frakcionált kristályosítás útján optikailag aktív oldószerekből az antipodokká szétválasztjuk. A találmány oltalmi köre kiterjed a fenti eljárásnak azokra a változataira is, amelyeknél valamelyik lépésben közbeeső termékként képződött vegyületeket kiinduló anyagokként használjuk és a fennmaradó lépéseket ezekkel az anyagokkal végezzük el, vagy az eljárást valamelyik lépésnél megszakítjuk; továbbá felhasználhatjuk a kiinduló anyagokat reakcióképes származékaik, például sóik alakjában vagy azokat az adott reakciófeltételek mellett képezzük. A találmány ugyancsak magába foglalja az új közbeeső termékeket, valamint az előállításukra szükséges eljárásokat is. Előnyösen olyan kiinduló anyagokat használunk és a reakciófeltételeket úgy választjuk meg, hogy a fentebb különösen előnyös reakciótermékekként említett vegyületekhezjussunk. A találmány szerinti, gyógyászati hatással rendelkező vegyületeket például olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában alkalmazhatjuk, amelyek ezeket a vegyületeket szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Olyan alkalmas vivőanyagok, amelyek az aktív anyagokkal szemben közömbösen viselkednek, például víz, zselatin, szaharidok, mint laktóz, glükóz vagy szükróz, kemónyítők, mint kukorica-, búza, vagy marantakeményítő, s.! .-arinsav vagy ennek sói, így magnézium- vagy kalciumsztearát, talkum, növényi zsírok és olajok, alginsav, benzilalkoholok, glikolok vagy más ismert hordozóanyagok. A készítmények szilárdak például tabletták, drazsék, kapszulák vagy kúpok, vagy folyékonyak, mint például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldását elősegítő anyagokat, az ozmózis szabályozására szolgáló anyagokat, és/vagy puffereket. Tartalmazhatnak továbbá egyéb, gyógy ásza tilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A hőmérsékletértékek pedig Celsius fokokban vannak megadva. /. példa 0,18 g 2-hidroxi-3,3-dimetü-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-1-azabiciklo 13,2,01 heptan-7-on-hidrátot (6-amino-penicillánsav konfigráció) feloldunk 5 ml tetraliidrofuránban és 0*-on hozzáadunk 0,38 g nátriumbórhidridnek 5 ml vízben képezett oldatából 0,3 ml-t. Az elegyet 20 percen át 0*-on keverjük, azután 12 csepp ecetsav beadagolása utján a pH-t körülbelül 4-es értékre állítjuk be és 30 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot telített vizes nátriumklorid ol• dattal kétszer mossuk, a vizes mosófolyadékot metilén-5 kloriddal kimossuk és az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor (X) képletű 2a -(2-hidorximetil-2- propilmerkapto>3a -(N-feniloxi-acetil-amino)-azetidin-4-on-t kapunk, tO (termelés 0,14 g) amely többszöri átkristályosítás után tükristályok alakjában jelenik meg, Op. 156 157*. (")2 0 = * 130* t 1* (C = 0,708 kloroformban); Infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,03 ß, 5,65 ß . 5,95 v, 6,26 ß, 6,58 ß, 6,70 M, 8,15 ju, 8,27 ß, és 9,43 M-nál 15 vannak. 2. példa 20 0.3 g 2-hidro\i-3.3-dimotil-6- (N-fenilacetil-amino)-4-tia-lazabiciklo [3,2,0| heptán-J 7-on(6-amino-peniciUánsav kon-lliguráció) X ml letruhKlrofuránban készített oldatát 0*-on 0,38 g nátrimbórhidrid 5 ml vízben készített oldatának 0,5 ml-ével kezeljük. A reakcióelegyet 20 percig 0°-on keverjük, 25 majd 20 csepp ecetsavval megsavanyítjuk és 50 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékból benzolból való kristályosítás után (XI) képletű 2a- (2-hidroximetil-2-propil-merkapto) 3a -(N-fenacetil-ami-30 no)-azetidin-4-on-t kapjuk, amely 120- 133*-on olvad: (termelés 0,111 g) infravörös abszorpciós színképe (metilénklordban): jellemző sávok 3,05 M, 3,15 /u, 5,65 ß, 6,00 M. 6,65 ß, 7,45 ß és 9,45 n-nál vannak. 35 3. példa 0,08 g 2-hidroxi-3,3-dimetil-6- (N-karbo-tercier-butiloxiamino) -4-tia-l-azabiciklo 13,2,0) heptán-7-on-t (6-amino-40 penicillansav konfiguráció) S ml tetraliidrofuránban oldunk év 0*-on hozzáadunk 0,13 ml-t '1.38 g nátriumbórhidridnek 5 ml vízben alkotott oldatából. A reakciókeveréket 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 csepp ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist 46 telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 0,5 g savval átmosott szilikagélen kromatografáljuk, mimellett 5-5 ml benzollal, valamint benzol és ecetsavetilészter 9:1 és 4:1 arányú elegyével az apoláros melléktermékeket kimossuk és 50 10 ml benzol és ecetsavetilészter 1:1 arányú elegyével és 5 ml ecetsavetilészterrel a (XII) képletű amorf 2a- (2-hidroximetil-2-propilmerkapto) -3a- (N-karbo-tercier-butiloxi-amino) - azatidin-4-on-t eluáljuk termelés 0,0942 g, infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,03 M, 5,63 55 M , 5,83M, 6,63 M, 7,31 ß, 8,60 ß, és 9,43 ju-nál vannak. 60 4 - péUa 0,05 g 2a- (2-hidroximetil-2-propil-merkapto) -3a- (N-feniloxiacetil-amino)-azetidin- 4-on-t 0,5 ml ecetsavanhidrid és 0,1 ml piridin elegyében oldunk és másfél órán át s?obage hó'mérsékleten állni hagyjuk. Az elpárologtató részeket ezután olajszivattyúval létesített vákuumban ledesztüláljuk, majd néhány ml toluol hozzáadása után ismét ledesztilláljuk. A kristályos desztillálási maradékként kapott (XIII) képletű 2a- (2-acetiloximetil)-2-propil-merkapto- 3a- tN-fenilo.\i-7Q acetil-amino)-azetidin-4-on-t metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk, (termelés 0,045 g) O.p. 122*; (a)íj° = 38* + li* (c - 0,988 kloroformban); infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,05 ß, 5,64 ß, 5,77 M, 5,93 ß, 6,26 ß, 6,58 ju, 6,71 M, 7,27 M és 8,15 n-nál 76 vannak. 6
