161607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbinolalkilmerkaptovegyületek előállítására
5 161607 6 bonsavakkal, amelyek adott esetben, például halogénatomokkal lehetnek helyettesítve, mint hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav vagy klórecetsav, cikloalkánkarbonsavak kai, mint ciklopentán- vagy ciklohexánkarbonsav, cikloalkil(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavakkal, mint ciklohexilecetsav, olyan aromás és aralifás karbonsavakkal, amelyek adott esetben az aromás gyűrűben például rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxi-csoportokkal, halogénatomokkal, nitro-, karboxil-, karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, karbamoilvagy ciáncsoportokkal lehetnek helyettesítve, például benzo esav, naftoesav, fenilecetsav, fenilpropionsav vagy fahéjsav, adott esetben helyettesített heterociklusos gyököket tartalmazó karbonsavakkal, például piridin-, furán- vagy tiofénkarbonsavak, 2-piridü- vagy 2-tiofénecetsav, valamint 3-(2-furil)-propionsav, képezett észterek lehetnek. A találmány szerinti vegyületek izomer keverékek vagy mint tiszta izomerek fordulhatnak elő'. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes közbeeső termékek. Különösen ki kell emelnünk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R hidrogénatom, vagy 2,6- dimetoxibenzoil-, tetrahidronaftoil-, 2-metoxi-naftoil-, 2-etixo-naftoü-, fenilacetil-, feniloxiacetil-, feniltioacetil-, brómfeniltioacetil-, 2-feniloxipropionil-, a-fenil-oxifenilacetil-, a-metoxi-3,4-diklórfenil-acetil-, a-cián-fenilacetil-, fenilglicil-(adott esetben védett aminocsoporttal), benzil-oxikarbonil-, benziltioacetil-, benziltiopropionil-, hexahidro-benziloxikarbonil-, ciklopentanoil-, a-amino-ciklopentanoil- vagy <*-amino-ciklohexanoil-(adott esetben védett aminocsoporttal), 2-tienilacetil-, a-cián-2-tienilacetil-, a-amino-2-tienilacetil- (adott esetben védett aminocsoporttal), 3-tienilacetil-, 2-furil-acetil-, 2-fenil-5-metil-izoxazolil-karbonil- vagy 2-(2 -ki ór-f e n il)-5-metil-izoxazolil-karboni!-propionil-, butiril-, hcxanoil-, oktamoil-, butiltioacetil-, akrilil-, krotonil-, 2-pentenoil-, alkiltioacetil-, klóracetil-, 3-klórpropionil-, 3-brómpropionil-, amino-acetil-, 2-karboxipropionil-, ciánacetil- vagy 2-cián-2-dimetU-akrilil monociklusos arilacetil- vagy ariloxiacetil- vagy rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkenoil-, például a fenilacetil-, 4-hidroxi-fenilacetil-, feniloxiacetil-, hexanoil-, heptanoil- vagy 2-hexenoilgyök, vagy karbo-(rövidszénaáncú)-alkoxi-, például a karbo-tercier-butiloxi- vagy karbo-tercier-pentiloxi-gyök, valamely karbo-cikloalkoxi-, például karboadamantiloxigyök, egy karbo-fenil(rövidszénláncú)-alkoxi-, például karbo-difenilmetoxi-, valamint karbo-furil- (rövidszénláncú)-alkoxi-, például karbo-furfuriloxigyököt képvisel, és az (I) általános képletű vegyületeknek rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, elsó'sorban ecetsavval alkotott O-észtereit. Az (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű 2-hidroxi-3,3-dimetü- 6-N-Acamino-4-tia- l-azabiciklo(3,2,0|-heptan-7-on vegyületet -melyben Ac a fent megadott jelentésű - valamely, az amidcsoporttal szemben közömbös hidrid-redukálószerrel kezelünk, és ha kívánatos, a kapott vegyületben a szabad hidroxil-csoportot észterezzük, és/vagy ha kívánatos, a kapott, -acilgyökkel rendelkező és az acilgyökben adott esetben védett funkcionális csoportokat tartalmazó, -vegyületben ezeket a csoportokat felszabadítjuk és/vagy amennyiben szükséges, a kapott vegyületben egy acilaminocsoportot felhasítunk, és ha kívánatos, a kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk. Az amidocsoportot nem redukáló hidrid-redukálószerek elsősorban bórtartalmú hidridek, mint például a diborán és elsősorban alkálifém vagy alkáliföldfémbórhidridek, különösen nátriumbórhidrid. Komplex szerves aluminiumhidridek, mint alkálifém-tri-(rövidszénláncú)alkoxialuminiumhidridek, például litium-tri-tercier-butiloxialuminiumhidrid ugyancsak felhasználhatók. Ezek a redukálószerek előnyösen alkalmas oldószerek, vagy ezek keverékének jelenlétében, az alkálifémbórhidridek, például hidroxil- vagy étercsoportokkal rendelkező oldószerek jelenlétében, mint rövidszénláncú alkanolokban, például metanolban, vagy etanolban, valamint izopropanolban továbbá tetrahidrofuránban vagy dietilénglikol-dimetilctcrben, amennyiben szükséges hűtés vagy melegítés közben alkalmazhatók. Kívánság szerint, valamely a találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületben a hidroxil-csoportot önmagában ismert módon észterezhetjük. E célra a szokásos acilezőszereket, mint savakat vagy ezek reakcióképes származékait, a 5 savakat például valamely alkalmas kondenzálószer, mint karbodiimid, például dicklohexil-karbodiimid jelenlétében, és a savszármazékokat, ha szükséges, bázisos szer, mint szerves tercier bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében használhatjuk. 10 Savak reakcióképes származékai anhidridek. ideszámítva a belső anhidrídeket is, mint ketének, izocianátok vagy izotiocianátok, vagy kevert, különösen halogénhangyasavészterekkel, például klórhangyasavészterrel előállítható anhidridek, továbbá halogenidek, elsó'sorban kloridok, vagy 15 reakcióképes észterek, mint elektronvonzó csoportokat tartalmazó alkoholokkal vagy fenolokkal, valamint N-hidroxivegyületekkel, például ciánmetanol-, p-nitrofenol vagy N-hidroxiszukcinimiddel alkotott észterek lehetnek. Az acilezési reakció oldószerek vagy oldószerkeverékek jelen- vagy 20 távollétében, ha szükséges hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben, megnövelt nyomáson és/vagy inersgáz-, például nitrogénatmoszférában folytatható le. A szabad hidroxü-csoport átalakítása - valamely szervetlen sav, különösen halogénhidrogénsav útján - észterezett 25 hidroxil-csoporttá önmagában ismert módon, például a szokásos halogénező szerek, mint kén- és foszforhalogenidek, például tionilklorid és foszforoxiklorid segítségével történhet. A találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületekben az AcNH-acilamino csoportot önmagában ismert módon, 30 például halogenezoszerrel, mint foszforpentakloriddal történő kezelése, az így kapott imidklorid alkohollal való átalakítása és az iminoéter bontása útján, előnyösen savas közegbe, felhasíthatjuk. Valamely szénsavfélészter alkalmas acilgyöke, például savas körülmények között lehasítható 35 -Uóvidszénláncú>alkoxi-, mint a karbotercier-butiloxi-, valamint a karbo-tercier-pentiloxi-, a karbo-adamantiloxi- vagy a karbodifenilmetoxigyök például trifluorecetsavval történő kezeléssel, a reduktív úton lehasítható karbo-2,2,2-trikloet\ oxigyök pedig kémiai redukálószerekkel, mint az alább 40 . említendő redukálószerekkel, előnyösen redukáló fémekkel vagy fémvegyületekkel, hidrogénleadó szerek jelenlétében, így cinkkel vizes ecetsav jelenlétében lehasítható. Hasonló módon alakíthatók át védett funkcionális csoportok az acilgyökben a megfelelő szabad csoportokká. 45 A fenti módon kapott, szabad aminocsoporttal rendelkező vegyületekben az aminocsoportot a szokásos módon, valamely szabad, vagy funkcionálisan átalakított karbonsavval, például valamely savkloriddal vagy savanhidriddel, -mint O-acilezésre alkalmas szerekkel - kezelve acilezzük. 50 A kiinduló anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű 2-izocianáto-3,3-dimetil-6-N-Ac0 -amino-4-tia-1-azabiciklo 13,2,0 jheptán-7-ont (6-amino-peniciliánsav konfiguráció), ahol Ac0 olyan Ac acilgyököt jelent, amelyben adott esetben az acilgyökben jelenlévő szabad funkcionális 55 csoportok védve vannak, valamely Ro -0H képletű 2-halogén-(rövidszénláncú)- alkanollal, ahol R0 olyan 2-halogén(rövidszénláncú)-alkilgyököt képvisel, amelyben a halogén atomsúlya 19 felett van, reagáltatunk, ha kívánatos az így kapott valamely védett funkcionális csoportokat tartalmazó 60 acilgyökkel ezeket a csoportokat felszabadítjuk, és/vagy az így kapott vegyületben egy acilamino-csoportot felhasítunk és a szabaddá tett aminocsoportot acilezzük, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - melyben Ac és R0 jelentése a fenti 6-amino-penicillánsav konfiguráció) vala-65 mely kémiai redukálószerrel víz jelenlétében kezeljük, és ha szükséges, a kapott vegyületben ezeket a csoportokat valamely védett funkcionális csoporttal bíró acilgyökkel szabad funkcionális csoportokká alakítjuk, és/vagy ha kívánatos a kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk. 70 Az említett (III) általános képletű kiinduló anyagban a fentiek szerinti Ac0 acilgyökben vannak olyan szabad funkcionális csoportok, amelyeket a reakció folyamán, például jönmagában ismert módon, védeni kell, ezek elsó'sorban szabad hidroxil-, merkaptó- és amino-, valamint karboxil 75 -csoportok. Az utóbbiakat például ugy védhejjük, hogy
