161596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoetanolszármazékok előállítására

5 161596 6 10. példa 1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1-hidroxi-2-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil|-aminoetán (X forma) p-Bcnziloxi -3-metoxi-u)-bromacetofenonból az 1. pél- 5 dában leírtak szerint l-(4-benziloxi-3-metoxifenil) -1-hidroxi-2-N-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil|-N-benzilaminoetánt állítunk elő, és acetonitrilbó'l átkristályosítva az X formát bázisként (op. 106 C°) és az anyalúgból az Y formát bázisként (op. 80 C°) elkülönítjük. 56 g X-módosulatú bázist 560 ml metanol- 10 ban palládiumszén katalizátorral 60 C°-on és 5 att nyomáson l-(4-hidroxi-3-metoxifenii) -l-hidroxi-2-|(3-fenil-3-hidroxi) -propilj-aminoetánná (X forma) hidrogénezünk. A bázis olvadáspontja 105 C° (acetonitrilbó'l) és etanolból átkristályosítva 162 C°. Kitermelés 24 g. A szulfát elóálUtásara a 15 bázist feloldjuk 240 ml etanolban, és pH 5 értékig kénsavat adunk hozzá. Olvadáspontja 163 C°. II. példa 20 1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1-hidroxi-2-f(3-fenil-3-hidroxi)propil|-aminoetán (Y forma) A 10. példában kapott bázist (Y forma) az ott leírtak szerint hidrogénezzük (a bázis olvadáspontja 133 C°, etanol- 25 ból), és hidrokloriddá átalakítjuk (op. 125 C°, acetonitrilbó'l) 12. példa 30 1 (3,5-Dihidroxifenit)-1-hidroxi-2-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil|aminoetán 3,5- Dibenziloxiacetofenont (op. 63 C°) réz (II) bromiddal átalakítunk 3,5-dibenziloxi- cj-bróm-acetofenonná (op. 85 C), majd acetonitrilben N-benzil-N-(3-fenil- 3-hidroxi)- 35 propilaminnal forralva (3,5-dibenziloxi)-w-N-benzil-N-(3-fenil-3-hidroxi)- propilamino-acetofenonná alakítjuk át (a bioxalát olvadáspontja 179 C°). Az aminoketont nátriumbórhidriddel aminoalkohollá redukáljuk, és palládiumszén katalizátorral a benzilcsoportot lehasítjuk. Az 40 l-(3,5-dihidroxifenilH-hidroxi-2-t(3-fenil-3- hidroxi)-propil] -aminoetán-benzoátot acetonitrilbó'l átkristályosítva kapjuk az egyik diasztereomer vegyületet, amelynek olvadáspontja 170 C° (a tiszta vegyület olvadáspontja 187 C°), és az anyalúgból kapjuk a másik diasztereomer vegyületet, amely- 45 nek olvadáspontja 162 C°. 13. példa 50 1-(3,5-Dihidroxifenil)-1-hidroxi-2-[(3-fenil-3-hidroxi-1,1-di-metil)-propil]-aminoetán 3,5- dibenziloxi-tj-brómacetofenont (3-fenil-3-hidroxil,l-dimetil)-propilaminnal reagáltatva kapjuk 70%-os kitermeléssel a (3,5-dibenziloxi)-oj-N-(3-fenil-3-hidroxi-l,l-dime- 55 til)- propilamino-acetofenon-hidrokloridot. Olvadáspontja 120C°. Az aminoketont átalakítjuk bázissá (op. 56 C°), és metanolban Raney-nikkellel l-(3,5-dihidroxifenil>l-hidroxi-2- |(3-fenil-3-hidroxi-l,l-dimetil)-propil|-aminoetánná hidrogénezzük. Benzoesav hozzáadása után a diasztereomer henzo- go átot acetonitrilből kristályosítjuk. Olvadáspontja 199 C° és 142 C° (hidrát). 14. példa gg 1-(3,5-Dihidroxifenil)-1-hidroxi-2-l(3-a-naftil-3-hidroxi-1,1-dimetil) -propilj-aminoetán 3,5- dibenziloxi-u)-brómacetofenonból (3-a-naftil-3-hidroxi-l,l-dimeb'l)-propilaminnal (3,5-dibenziloxi)-u>-N-(3-a- 70 naftil-3-hidroxi)-propilamino-acetofenont készítünk (op. 130 C°), nátriumbórhidriddel l-(3,5-dibenziloxifenil)-l-hidroxi-2 -I (3-a-naftil-3-hidroxi-l,l-dimetil)-propill-aminoetánná redukáljuk, majd palládiumszénes hidrogénezéssel a benzilcsoportot lehasítjuk. Eló'ször az l-(3,5- dihidroxifenü>l-hid- 75 roxt-2-|(3-ornaftil-3-hidroxi-l,l-dimetil)-propil| -aminoetánhidroklorid diasztereomer vegyületet (op. 180 C°) különítjük el. Vízből átkristályosítva a hidrát olvadáspontja 153 C°. Izopropilalkoholból újból átkristályosítva a tiszta diasztereomer vegyület olvadáspontja 235 C. A másik diasztereomer vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 149 C°. 15. példa 1-(4-Hidroxifenil)-1-hidroxt-2-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil)-aminoetán 23.3 g (0,05 mól) 4-benziloxi-aj-N-benzil-N-(3-fenil-3-hidroxij-propilamino-acetofenonhoz lásd az 1. példát) 125-125 ml metanol és víz elegyeben 10 ml 17,6%K>S éteres sósavat adunk, és 60 C°-on 5 att nyomáson palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amíg 0,1 mól hidrogént vesz fel. A képződött 4-hidroxifenil-io-N-(3-tenii-3-hidroxi) -propilamino-acetofenon-hidrokloridot (op. 188. C°; vízből) platinakatalizátorral l-(4-hidroxifenil)-l-hidroxi-2-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil|-aminoetánná hidrogénezzük. A bázist választjuk szét a diasztereomer vegyületekre. A diasztereomer vegyületek olvadáspontja 112 és 158 C° 16. példa 1-(4-Hidroxifenil)-1-hidroxi-2-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil|-amtnoetán 10,2 g 4-benziloxi-uj-brómacetofenont acetonitrilben 16 g nátriumkarbonát jelenlétében 10,2 g (3-benzilamino-propiofenon-hidrokloriddal átalakítunk 4-benziloxi- cj-N-benzil-N(3-fenil-3-oxo)-propilamino-acetofenonná, és mindkét ketocsoportot nátriumbórhidriddel redukáljuk. A bázist elválasztjuk, és palládiumszénnel a benzilcsoportot lehasítjuk, amikor is l-(4-hidroxifenil)-l-hidroxi-2-|(3-fenil-3-hidroxi)-propil| -aminoetánt kapunk. / 7. példa 1-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-1-hidroxi-2-|(3-o-metilfenil-3-hidroxi)-propil)-aminoetán 31,9 g 4-benziloxi-2-metil-w-bróm-acetofenont (op. 72 C°) 250 ml acetonitrilben 2,2 g nátrium karbonát jelenlétében 25,5 g N-benzil-N-(3-o-metilfenü-3-hidroxi)- propilaminnal 1,5 órás forralással átalakítunk 4-benziloxi-2-metil-w-N-benz i 1- N-(3-o-me tilfenil- 3-hidrox i )-propiIam ino-ace tofenonná, bioxalátként elkülönítjük (op. 150 C°; kitermelés az elméletinek 90%-a), és nátriumbórhidriddel 1 (4-benziloxi-2-metilfenU)-l-hidroxi-2-N-|3-o-metilfenil 3-hidroxi>propil| -N-benzilaminoetánná redukáljuk. A karbinolt bázisként leválasztjuk, és metanolban palládiumszénnel l-(4-hidroxi-2-metilfenil)-l-hidroxi-2-|(3-o-metilfenil-3- hidroxi)propil)-aminoetánná hidrogénezzük (a bázis olvadáspontja 145 C°, acetonitrilből). A bázisból acetonitrilben benzoésawal benzoátot állítunk elő. Olvadáspontja 164 C°. lS.példa 1-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-1-hidroxi-2-|(3-p-metoxifenil-3-hid-; roxi)-propil| -aminoetán A 17. példával azonos módon N-benzil-N-(3-p-metoxifenil-3-hidroxi)-propilamin-hidrokloridból kiindulva (op. 147 C°;acetonitrilbó'l) állítjuk elő. Az aminoketon olvadáspontja 127 C° (bioxalát). Nátriumbórhidriddel redukálva és palládiumszénnel a benzilcsoportot lehasítva az l-(4-hidroxi-2-metilfenil)-l-hidroxi-2-|(3-p-metoxifenil-3- hidroxi)-propill-aminoetánt kapjuk. Olvadáspontja 161 C° (etanolból). 19. példa 1-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-1-hidroxi-2-|(3-p-hidroxi-m-klórfenil-3- hidroxi)-propil]-aminoetán 3